» » В иммунной системе человека найден аналог химического синапса

В иммунной системе человека найден аналог химического синапса


В иммунной системе человека найден аналог химического синапса

Рис. 1. Взаимодействие Т-клетки (зеленая) и В-клетки (желтая) in vitro на подложке из коллагеновых волокон. Изображение получено сканирующим электронным микроскопом. С сайта fias.uni-frankfurt.de


Ученые пролили свет на то, как происходит взаимодействие T- и B-лимфоцитов при формировании иммунного ответа. Оказалось, что лимфоциты человека для общения между собой используют гранулы с нейромедиатором дофамином, а способ передачи сигнала аналогичен тому, что имеется в нервной системе. Поразительно, что у мышей нет подобного механизма общения лимфоцитов. Хотя у мышей, как и у людей, во время взаимодействия T- и B-лимфоцитов формируется положительная обратная связь, усиливающая взаимодействие клеток. Но у людей, судя по всему, это происходит эффективнее.

Как нервная, так и иммунная системы помогают нашему организму реагировать на внешнее окружение. Общепринято мнение, что эти две системы, хоть и дополняют друг друга, работают относительно независимо и разными путями. Но в последние годы появились подтверждения того, что эти системы взаимодействуют более глубоко. К примеру, была выявлена передача сигналов от нервной системы к иммунным клеткам с помощью синапсов (см. статьи A. P. Kohm, V. M. Sanders, 2000. Norepinephrine: a messenger from the brain to the immune system и M. L. Dustin, D. R. Colman, 2002. Neural and immunological synaptic relations). А на днях в журнале Nature вышла статья большого международного коллектива ученых, в которой показано, что в рамках взаимодействия Т- и В-клеток иммунной системы устанавливаются межклеточные контакты, подобные тем, что мы привыкли встречать именно в нервной системе.

Но для начала давайте вспомним общие принципы работы иммунной системы. Иммунитет делится на врожденный и приобретенный. Врожденный иммунитет включается в первые же минуты после появления патогена: постоянно присутствующие в крови и других тканях белки системы комплемента и иммунные клетки атакуют «всё, что не своё», а точнее, реагируют на целые классы типичных для патогенов веществ, не встречающихся в норме в организме хозяина, — антигены.

Приобретенный иммунитет активируется гораздо дольше — ему требуется около 1–2 недель, но и защищает он нас эффективнее. Его основная особенность заключается в специфичности атаки, а его компоненты имеют сложную схему запоминания и опознания преступника, массово атакуя его по наводке. Благодаря «памяти», приобретенный иммунитет обеспечивает эффективную быструю нейтрализацию патогена при повторном его попадании в организм.

Упрощенная схема работы иммунной системы

Приобретенный иммунитет, в свою очередь, делится на клеточный и гуморальный. Клеточный иммунитет работает в основном путем фагоцитоза, то есть поедания узнанных патогенов защитными клетками и выделения цитокинов. Гуморальный же, о котором пойдет речь далее, функционирует с помощью антител и системы комплемента (её относят как к врожденному, так и к приобретенному иммунитету). Начинается все с того, что клетки врожденного иммунитета поедают патоген и затем выставляют на своей поверхности небольшие фрагменты этого патогена. Когда лимфоциты иммунной системы, Т-хелперы и В-лимфоциты, встречаются с ними, они по этим фрагментам знакомятся с особенностями попавшего в организм патогена (с его антигенами). Затем лимфоциты размножаются и мигрируют в так называемые зародышевые центры, места активного деления и созревания B-клеток в лимфатических узлах, гландах и селезенке. Там «знакомые» с одним и тем же антигеном лимфоциты разных типов (T и В) взаимодействуют друг с другом (рис. 1). Это межклеточное взаимодействие приводит к созреванию В-лимфоцитов, их трансформации в плазмоциты. Плазмоциты затем массово образуют антитела, специфичные по отношению к встреченным чужеродным клеткам. Эти антитела находят патоген и связываются с ним, не давая размножаться и активируя присутствующие в крови белки системы комплемента, которые и уничтожают патоген или совместно с антителами делают его более уязвимым перед элементами врожденного иммунитета - макрофагами. Подробнее о ролях и взаимоотношениях T- и B-клеток, как их еще называют, см., например, статью Иммунная система.

Клетки нервной системы, нейроны, контактируют друг с другом или с клетками других типов посредством синапсов (они бывают химическими и электрическими), в которых происходит передача сигнала между клетками. В химическом синапсе у передающей сигнал клетки в месте контакта в специальных секреторных гранулах имеется вещество, нейромедиатор, которое в нужный момент выделяется в щель между контактирующими клетками и достигает поверхности принимающей клетки. У последней на поверхности есть рецепторы к данному нейромедиатору, которые связываются с ним и передают сигнал дальше внутрь клетки. Данный тип передачи сигнала всегда односторонний и в качестве передающей сигнал клетки, считалось, может выступать только нейрон. Подробнее о строении синапсов и о различиях между химическими и электрическим синапсами см. новость Электрические синапсы рыб оказались несимметричными, «Элементы», 29.06.2017 и статью Распространение нервных импульсов.

Исследователи обнаружили в гландах, лимфатических узлах и селезенке человека белок хромогранин В (CgB), характерный для секреторных гранул нейронов. При этом они выяснили, что в органах иммунной системы мышей, в селезенке и агрегированных лимфоидных узелках (Peyer's patches), такого белка нет, притом, что в нервной системе мышей он встречается так же часто, как и в нервной системе человека.

У человека, как оказалось, транскрипция генов, кодирующих CgB в иммунной системе, приурочена к фолликулярным Т-хелперам. Фолликулярные Т-хелперы (TFH) представляют собой субпопуляцию Т-хелперов, которая помогает B-лимфоцитам производить антитела в ответ на появление в организме антигенов. На снимках с электронного микроскопа видно, что в клетках этого типа есть пузырьки с плотной сердцевиной, они же и содержат CgB (рис. 2). Совместив методы газовой хроматографии и масс-спектрометрии и подтвердив результаты с помощью иммуноцитохимии, исследователи выяснили, что в этих гранулах находится нейромедиатор дофамин.


В иммунной системе человека найден аналог химического синапса

Рис. 2. Секреторные гранулы фолликулярных Т-хелперов (указаны стрелками) в зародышевом центре. ER — эндоплазматический ретикулум, ex.sp. — внеклеточное пространство. Изображение из обсуждаемой статьи в Nature


То есть по строению и основным признакам можно сказать, что в клетках иммунной системы человека (фолликулярных Т-хелперах) имеются секреторные гранулы, свойственные, как считалось ранее, именно нервной системе.

Как дофамин, так и хромогранин B можно обнаружить вовсе не во всех фолликулярных Т-хелперах, а только примерно в 5% клеток данного типа. Обработка изолированных клеток форсколином, интенсифицирующим синтез дофамина, привела к росту процента TFH, содержащих дофамин и CgB. В других Т-клетках человека до обработки их форсколином и после неё дофамин не обнаруживается, а в TFH мышей детектируется минимальное количество дофамина после обработки.

Исследователи перемешали культуры изолированных из человеческого тела TFH и B-клеток, а затем снова их разделили. В результате получасового свидания количество дофамина в Т-клетках вполовину снизилось, а в B-клетках наоборот повысилось. При заблаговременном добавлении в среду ингибиторов специфического взаимодействия мембранных белков Т- и В-клеток (LFA1/ICAM1) количество дофамина в каждом типе клеток оставалось неизменным. Таким образом, от TFH дофамин передается к B-клеткам и для этой передачи необходим межклеточный контакт по типу лиганд-рецептор. Такой тип контакта очень распространен и заключается в том, что на поверхностях контактирующих клеток имеются подходящие друг к другу, как ключ к замку, белки. У одной — ключ, так называемый лиганд (ICAM1 В-клетки), у другой — замок, рецептор (LFA1 Т-клетки). Когда клетки с соответствующими друг другу мембранными белками оказываются достаточно близко, лиганд связывается с рецептором и тем самым изменяет его. Измененный рецептор запускает далее некие, зависящие от типа клетки и рецептора, процессы внутри своей клетки, в данном случае напрямую или косвенно вызывает передачу дофамина. В качестве лиганда могут выступать и свободные, не прикрепленные к какой-либо клетке молекулы, так, например, происходит при контакте нейромедиатора с его рецептором в синаптической щели.

На поверхности человеческих B-клеток зародышевых центров и B-клеток памяти, необходимых для формирования долговременного иммунитета, исследователи нашли большое количество рецепторов дофамина. При обработке зародышевых центров дофамином ускорилась трансформация B-клеток в плазмоциты, активную форму, образующую антитела, но скорость деления и выживаемость B-клеток не изменились. В ответ на дофамин в B-клетках значительно повысилось количество поверхностного ICOSL — белка, связывающегося с рецептором Т-клетки при взаимодействии Т- и В-клеток. Ингибитор дофаминовых рецепторов блокировал этот эффект, а ингибитор белкового синтеза — нет. Общее количество ICOSL клетки не изменилось, кроме того, не было обнаружено изменений в транскрипции гена этого белка. Получается, что дофамин, связавшийся с дофаминовым рецептором В-клетки, стимулировал не синтез ICOSL, а его транспортировку к поверхности.

У мышей подобного эффекта от дофамина не было обнаружено. Известно, что у них увеличение количества поверхностного ICOSL связывают с контактом CD40L (мембранного белка TFH) с CD40 (мембранным белком В-клетки). Исследователи проверили действие растворенного CD40L на В-клетки мышей и человека и обнаружили, что он эффективен только для клеток мышей, но не для человеческих лимфоцитов. Связь CD40L/CD40, в отличие от связывания дофамина с его рецепторами, у человека не увеличивает в В-клетках количество поверхностного ICOSL.

Связывание ICOSL В-клеток с соответствующим ему ICOS TFH-клеток у мышей приводит к увеличению активного CD40L Т-клеток. У человека, кроме того, повышается количество секреторных гранул с дофамином. Также под действием ICOSL/ICOS-связывания и у человека, и у мыши увеличивается площадь возможного LFA1/ICAM1-взаимодействия. Таким образом, в целом усиливается взаимодействие Т- и В-клеток, однако время этого взаимодействия не меняется.


В иммунной системе человека найден аналог химического синапса

Рис. 3. Общая схема взаимодействия Т- и В-лимфоцитов человека в зародышевом центре с участием секреторных гранул с дофамином. Изображение из обсуждаемой статьи в Nature


Поразителен тот факт, что система усиления взаимодействия двух клеток хоть и одинакова принципиально, но различается в деталях у человека и мыши, очень близких организмов с точки зрения эволюции иммунной системы. У мыши ICOSL/ICOS-связывание приводит к усилению связи CD40L/CD40, которая в свою очередь усиливает ICOSL/ICOS. У человека же в этой схеме появляется новый участник, который практически полностью забирает на себя функцию CD40L/CD40-взаимодействия. Это дофамин в секреторных гранулах фолликулярных Т-хелперов, который передается в ответ на ICOSL/ICOS-взаимодействие на рецепторы В-клетки и усиливает ICOSL/ICOS-взаимодействие. В обоих случаях формируется положительная обратная связь, но у человека её образует система, полностью сходная с передачей сигнала на нервных синапсах. Впервые было показано, что подобный тип связи существует между клетками иммунной системы.

Дофамин — очень коротко живущая молекула с периодом полураспада всего 1–2 минуты. Это может способствовать специфичности и точности сигнала, подаваемого с её участием, и гарантии того, что сигнал будет передан именно целевой клетке. Компьютерное моделирование показывает, что такая замена в схеме взаимодействия клеток могла ускорить созревание В-лимфоцитов, а значит, и в некоторой степени увеличить скорость и эффективность иммунного ответа по сравнению с мышами. Данное открытие не только поспособствует новому витку в фармакологии, но и стимулирует изучение эволюции столь сложного и полезного приобретения, как наш иммунитет.

Источник: Ilenia Papa, David Saliba, Maurilio Ponzoni, Sonia Bustamante, Pablo F. Canete, Paula Gonzalez-Figueroa, Hayley A. McNamara, Salvatore Valvo, Michele Grimbaldeston, Rebecca A. Sweet, Harpreet Vohra, Ian A. Cockburn, Michael Meyer-Hermann, Michael L. Dustin, Claudio Doglioni & Carola G. Vinuesa. TFH-derived dopamine accelerates productive synapses in germinal centres // Nature. 2017. V. 547. P. 318–323. DOI: 10.1038/nature23013.

Алёна Сухопутова


28 июль 2019 /
  • Не нравится
  • 0
  • Нравится

Похожие новости

Плохие соседи портят кровь

Сложилось твердое убеждение, что рак — злокачественное перерождение клетки — происходит вследствие возникающих в ней мутаций. Американские ученые показали, что это не всегда так. В экспериментах на

«Сигналы голода» от гипоталамуса замедляют формирование новых нейронов у мышей

Выяснилось, что активировать стволовые клетки определенного подтипа и запустить образование ими новых нейронов могут сигналы, посылаемые по длинным отросткам клеток, лежащих в гипоталамусе.

Электрические синапсы рыб оказались несимметричными

Американские нейробиологи установили, что у рыб данио-рерио электрические синапсы — один из видов контактов между нервными клетками — вопреки общепринятому мнению не симметричны. Каждая из двух

Белок AIRE, настраивающий иммунитет у взрослых, регулирует деление клеток зародыша

Известно, что белок AIRE участвует в развитии Т-лимфоцитов. Также есть данные о том, что мутации в этом белке связаны с бесплодием. Канадские ученые обнаружили, что многие из белков, с которыми AIRE

Раковые опухоли строят для себя ниши

Две группы исследователей независимо и одновременно показали, что некоторые клетки раковой опухоли при делении могут образовывать особые специализированные клетки. Эти специализированные клетки

Здоровые клетки кожи могут избавляться от раковых соседей

Открыт принципиально новый механизм, с помощью которого здоровые ткани могут избавляться от опухолеродных мутантных клеток. Оказалось, что в ответ на появление мутантных клеток, происходящих от
Комментарии

НАПИСАТЬ КОММЕНТАРИЙ

Ваше Имя:
Ваш E-Mail:
Код:
Кликните на изображение чтобы обновить код, если он неразборчив
Введите код:
Популярные новости
Удивительные животные из воздушных шаров японского художника Масаеси МацумотоУченый Роберт Ланца объяснил, почему смерти не существуетИстория эволюции электромобилейКак Репин Айвазовскому Пушкина нарисовать помогНевероятно реалистичная скульптура «Путешественник»Это самые быстрые серийные мотоциклы в миреНа севере Аравийского полуострова найдены пять сменяющих друг друга палеолитических культурСейсмологические данные миссии InSight позволили уточнить размеры геологических оболочек Марса