» » Таинственная органелла

Таинственная органелла

Таинственная органелла

Перед вами модель одной из самых загадочных клеточных структур — органеллы под названием vault, — визуализированная с помощью программы Jmol. Один из научных обзоров, посвященных vault, называется «Vault — это ответ, но в чем же вопрос?» (Vaults are the answer, what is the question?). И вопрос до сих пор не задан. Несмотря на то что эти органеллы были обнаружены 35 лет назад, ученые до сих пор не знают, зачем они нужны. О них редко пишут в университетских учебниках, а в русском языке до сих пор нет адекватной замены английскому термину vault, который переводится как «свод», «хранилище» или «сокровищница». Что же содержится в этой сокровищнице?

Vault — это цитоплазматический рибонуклеопротеин, то есть структура, состоящая из белков и РНК, в основном встречающаяся в цитоплазме (другой, гораздо более известный рибонуклеопротеин — рибосома, которая также состоит из белков и РНК). Vault состоит из двух одинаковых сводчатых структур, соединяющихся между собой. Каждая половина собрана из 39 молекул белка MVP (Major vault protein; одна из них выделена на визуалиции белым цветом). Разные домены этого белка образуют тело, плечо и шапочку, а две половины соединяются между собой, образуя «талию» органеллы. Интересно, что для сборки такой структуры необходимо лишь присутствие ионов кальция, всё остальное делают белки MVP.


Таинственная органелла

Молекула белка MVP состоит из 9 повторов (9 structural repeats), которые входят в тело vault, «плечевого» домена (shoulder) и двух доменов, относящихся к шапочке: ее спиральной части (cap-helix) — она оранжевая на главном изображении — и кольца шапочки (cap-ring). Цифрами обозначены аминокислоты, с которых начинается каждый домен. Рисунок из статьи H. Tanaka, T. Tsukihara, 2012. Structural studies of large nucleoprotein particles, vaults


MVP — не единственный белок в этой структуре. Несмотря на то что vault внутри почти пуста, она содержит два типа белков с совершенно разными функциями. Поли(ADP-рибоза)-полимераза (vPARP или PARP4) модифицирует MVP, присоединяя к нему остатки поли-АДФ-рибозы. Эта модификация, вероятно, позволяет структуре быть более устойчивой. Другой белок — TEP1 — способен связываться с теломерами хромосом (но не необходим для их работы) и MVP. Его вероятная функция — связывание РНК vault (vault RNA), молекулы которой составляют всего 5% органеллы. В геноме человека есть четыре гена, кодирующие эту РНК, однако описаны только три таких РНК, а преобладает vault РНК1. Интересно, что только небольшое количество всех vault РНК напрямую можно найти в органелле. В отличие от рибосомальной РНК, РНК в vault не нужна для поддержания ее структуры. Также она не кодирует никаких белков. Но это только увеличивает диапазон потенциальных функций vault, так как некодирующие РНК участвуют в регуляции огромного количества процессов в клетке: от экспрессии генов до исправления повреждений в ДНК.

Какие же могут быть функции у этой органеллы?

Впервые vault выделили из клеток печени крыс в 1986 году. Выделили их случайно, работая над очисткой клеточных везикул (пузырьков), которые участвуют в транспорте различных веществ в клетке. Однако vault оказались всего лишь загрязнением в образцах пузырьков и не имели ничего общего с ними.

Одна из первых гипотез, которую предложили ученые, — что vault участвует в транспорте чего-либо. Эта гипотеза возникла из-за формы органеллы: две половинки, образующие полую структуру, вполне могут что-нибудь переносить. Vault имеет структуру, чем-то напоминающую комплекс ядерной поры, через которую молекулы поступают внутрь ядра и из него. Теоретически, vault можно вставить в ядерную пору. Диаметр первой — 26–35 нм в зависимости от метода получения измерений, диаметр второй — 30–35 нм.


Таинственная органелла

Ядерные поры в ооците тритона, электронная микрофотография. Стрелками указаны 8 субъединиц кольца ядерной поры, которые видно со стороны цитоплазмы. Длина масштабного отрезка — 100 нм. фото из статьи M. W. Goldberg, T. D. Allen, 1993. The nuclear pore complex: three-dimensional surface structure revealed by field emission, in-lens scanning electron microscopy, with underlying structure uncovered by proteolysis


Vault чаще всего можно обнаружить в цитоплазме, но часть частиц действительно взаимодействует с ядерными порами. Более того, в раковых клетках vault обнаруживается и в ядре. В пользу этой гипотезы также свидетельствует то, что как белки vault, так и ее РНК могут связываться с белками, которым после образования в цитоплазме надо попасть в ядро. Однако исследователи по-прежнему не уверены в этой функции vault. Одна из причин — недостаток методик. Самый распространенный способ изучить взаимодействие белков — выудить их из клетки (или в данном случае — выделить vault) и изучить все белки-соседи (этот метод называется иммунопреципитацией белков). Однако часто выделяются и белки, которые взаимодействуют случайно, и это взаимодействие не имеет никакого значения.

Поведение vault в раковых клетках заставляет задуматься, не играют ли эти органеллы какую-либо роль в онкологических процессах. У пациентов с устойчивыми к терапии опухолями увеличивается число vault в клетках. Один из способов развития устойчивости — выведение препаратов из ядра, где, по идее, они должны действовать. В действительности если клетки человеческих опухолей, лишенные vault, обработать препаратами для химиотерапии (например, доксорубицином), то клетки снижают это выведение, а препарат остается в ядре. Скорее всего, с препаратами связываются не белковые молекулы органеллы, а РНК, которые работают как губка и не дают препарату действовать. В устойчивых к химиотерапии опухолевых клетках действительно увеличивается число копий vault РНК3. Однако всё не так просто. Такой эффект, по-видимому, проявляется только у человека, так как мыши, лишенные белка MVP и, следовательно, существующие без vault, вовсе не имели повышенной чувствительности к химиотерапии.

Тем не менее vault и связанные с ней РНК могут влиять на процессы, которые участвуют в росте и развитии раковых клеток. Во-первых, vault РНК1 связывается с белком PTEN, который необходим для поддержания целостности генома в раковых клетках при химиотерапии. В клетках рака молочной железы vault РНК1 взаимодействует с белком PSF — одним из многочисленных регуляторов транскрипции РНК и репликации ДНК. Это связывание приводит к тому, что клетки начинают больше делиться. Vault РНК2 может взаимодействовать с ферментом PKR, подавляя его активность в нормальных клетках. В раковых клетках vault РНК2 больше, чем в обычных, поэтому PKR активирован, а это увеличивает выживаемость клеток за счет подавления их апоптоза.

Хотя механизмы участия vault в росте и развитии опухолей еще непонятны, уровень экспрессии ее компонентов можно использовать в качестве фактора прогноза. Например, повышенный уровень белка MVP коррелирует с устойчивостью к терапии и общей выживаемостью у пациентов с раком кроветворной системы. А в случае рака мочевого пузыря и меланомы чем выше его уровень, тем устойчивей опухоль к химиотерапии.

Vault, по-видимому, участвует и в ответе клеток на вторжение вирусов. Уровень vault РНК увеличивается при заражении клетки различными вирусами. На клетки это оказывает разное влияние: в случае инфекции вирусом Эпштейна — Барр vault РНК защищает клетки от апоптоза, в случае заражения вирусом гриппа А — помогает репликации вируса. В конечном счете это приводит к увеличению вирусной нагрузки и развитию инфекции.

Изучение vault в различных организмах, вероятно, поможет ответить на вопрос «Для чего нужны эти органеллы?», раз они встречаются у млекопитающих, амфибий, птиц и даже слизевиков. Однако и здесь эти органеллы удивляют исследователей, ведь у таких распространенных модельных организмов, как нематоды Caenorhabditis elegans, дрозофилы и пекарские дрожжи, они отсутствуют.

Тем не менее, пока функция vault не выяснена, ей можно придумать новые. Природная капсула из двух половинок идеально подходит для доставки каких-то веществ. Именно с такой задумкой один из первооткрывателей vault — профессор Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Леонард Роум (Leonard Rome) — работает с компанией Vault Pharma. Эта компания занимается разработкой модифицированных vault для лечения онкологических и инфекционных заболеваний. Интересно, что произойдет быстрее: будут описаны точные функции этой органеллы или будут создана терапия на их основе?

Модель vault (PDB entry 4V60), представленная на сайте Protein Database. Модель впервые опубликована в статье H. Tanaka et al., 2009. The Structure of Rat Liver Vault at 3.5 Angstrom Resolution.

Екатерина Грачева

12 январь 2022 /
  • Не нравится
  • 0
  • Нравится

Похожие новости

Мышечный белок помогает раковым клеткам много есть

Клетки рака поджелудочной железы укрепляют свои пищеварительные органеллы белком, который защищает их от механических повреждений.

Иммунитет помогает коронавирусу заражать клетки

Под действием иммунного белка на клетках слизистой оболочки появляется много молекулярных входов для вируса.

Растения обмениваются генетическими посылками

Растительные клетки в месте прививки передают друг другу ДНК из ядер и хлоропластов.

Ученые обнаружили «органы» у бактерии

Согласно исследованию ученых из Университета Макгилла, у бактерий есть свои «внутренние органы», так называемые органеллы. Ранее считалось, что у бактерий они остутствуют. Эти открытые у бактерий

Выяснилось, как именно ацетилирование регулирует активность белка p53

Понижение активности главного антионкогена клетки белка р53 может приводить к развитию злокачественных опухолей. Ученым удалось описать новый механизм регуляции активности р53: ацетилирование его

Где находится всемирное семенохранилище

В 2006 году под эгидой ООН был создан всемирный банк-семенохранилище (Svalbard Global Seed Vault) посадочного материала всех сельскохозяйственных растений, существующих в мире. Проект осуществлялся
Комментарии

НАПИСАТЬ КОММЕНТАРИЙ

Ваше Имя:
Ваш E-Mail:
Код:
Кликните на изображение чтобы обновить код, если он неразборчив
Введите код:
Популярные новости
«Фантастические твари»: животные, которые нас удивили в 2021 годуЧто происходит: квантовые компьютерыПочему в Арктике начал светиться снегСтранная наука – 20219 привычек, которые помогут дожить до 100 летИнформационная автократия – новый тренд мировой политикиОфринительные паукиУченые нашли новые данные о появлении жизни на Земле