» » Генетический вариант, повышающий риск тяжелого протекания COVID-19, унаследован от неандертальцев

Генетический вариант, повышающий риск тяжелого протекания COVID-19, унаследован от неандертальцев


Генетический вариант, повышающий риск тяжелого протекания COVID-19, унаследован от неандертальцев

Генетический вариант, повышающий риск тяжелого протекания COVID-19, унаследован от неандертальцев

Рис. 1. Частота встречаемости неандертальского генетического варианта, повышающего риск тяжелой формы COVID-19. В Африке и Восточной Азии «аллель риска» практически отсутствует, а максимальная частота наблюдается в Южной Азии, особенно в Бангладеш. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature (по данным проекта The 1000 Genomes Project)


На сегодняшний день генетикам удалось выявить только один участок человеческого генома, нуклеотидные вариации в котором значимо влияют на шансы заболеть тяжелой формой COVID-19. Этот фрагмент третьей хромосомы длиной около 50 тысяч пар оснований встречается у современных людей в нескольких вариантах, один из которых повышает шансы попасть в больницу с тяжелой формой COVID-19 примерно в 1,6 раз. Палеогенетики Сванте Пэабо и Хуго Цеберг показали, что этот «аллель риска» имеет неандертальское происхождение. Вместе с другими неандартальскими генами он попал в генофонд внеафриканских сапиенсов в результате гибридизации, которая происходила около 50 тысяч лет назад. Частота встречаемости «аллеля риска» сильно варьирует в зависимости от региона: в Африке и Восточной Азии она близка к нулю, в Европе составляет 8%, в Южной Азии — 30%. Столь большие различия говорят о том, что в не очень далеком прошлом аллель подвергался сильному отбору, иногда положительному, иногда отрицательному. Скорее всего, это связано с тем, что аллель влияет на устойчивость к каким-то другим патогенам помимо нового коронавируса.

Как известно, COVID-19 — болезнь избирательная: кто-то заболевает, кто-то нет, одни переносят легко, другие — тяжело, вплоть до летального исхода. Это зависит от множества негенетических факторов, среди которых особенно важны возраст, пол и наличие определенных заболеваний. Логично предположить, что и генетические различия между людьми тоже вносят свой вклад в наблюдаемый разброс по восприимчивости к COVID-19 и тяжести протекания болезни.

Несмотря на усердные поиски, на сегодняшний день генетикам удалось идентифицировать только один участок человеческого генома, связь которого с риском заполучить тяжелую форму COVID-19 не вызывает никаких сомнений. Этот участок расположен на третьей хромосоме и включает гены SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 и XCR1. Его влияние на устойчивость к новой инфекции сначала было обнаружено при помощи полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) на основе данных по 835 больным и 1255 здоровым итальянцам и 775 больным и 950 здоровым испанцам. Это исследование проводилось во время весеннего пика заболеваемости в Европе (D. Ellinghaus et al., 2020. Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure).

В дальнейшем результат успешно воспроизвелся в нескольких независимых исследованиях на других европейских и азиатских выборках. Метаанализ, проведенный в рамках проекта COVID-19 Host Genetics Initiative, окончательно подтвердил, что один из вариантов этого участка генома («аллель риска»), характеризующийся определенными нуклеотидами в 13 полиморфных позициях, повышает шансы человека оказаться в больнице с тяжелой формой COVID-19 примерно в 1,6 раз (это несколько упрощенная формулировка, речь идет об отношении шансов, см. Odds ratio, которое, по результатам метаанализа, составляет 1,6 с 95-процентным доверительным интервалом от 1,42 до 1,79). По-видимому, этот генетический вариант повышает и шансы подцепить умеренно тяжелую форму COVID-19 (частота этого варианта выше у людей, госпитализированных с COVID-19, чем в среднем по популяции), и риск очень тяжелого протекания болезни среди уже заболевших (среди госпитализированных пациентов, которым потребовалась искусственная вентиляция легких, частота этого варианта выше, чем у тех, кто обошелся только дополнительным кислородом).

Упомянутые 13 полиморфных позиций разбросаны по участку хромосомы длиной около 50 тысяч пар оснований. При этом нуклеотидные варианты, коррелирующие с повышенным риском тяжелого протекания COVID-19, во всех 13 позициях почти всегда присутствуют все вместе, дружно, образуя единый гаплотип. Иными словами, для них характерно то, что генетики называют «неравновесным сцеплением» (см. Linkage disequilibrium).

Именно такая картина — несколько прочно сцепленных полиморфизмов, расположенных по соседству, — характерна для фрагментов ДНК, полученных предками современных людей от неандертальцев и денисовцев в результате гибридизации.

Поэтому палеогенетики Сванте Пэабо и Хуго Цеберг (Hugo Zeberg) решили проверить, не совпадает ли этот гаплотип с неандертальскими или денисовскими геномными последовательностями. Для этого нужны геномы вымерших видов людей, прочтенные очень качественно, то есть с высоким покрытием. Таких геномов на сегодняшний день четыре: три неандертальских и один денисовский.

Результат получился вполне однозначный: из 13 полиморфизмов, характерных для «гаплотипа риска», 11 присутствуют в гомозиготном состоянии у неандертальца из пещеры Виндия в Хорватии (Vindija 33.19). Три полиморфизма есть у двух других неандертальцев с качественно прочтенными геномами — из Денисовой и Чагырской пещер на Алтае (Denisova 5 и Chagyrskaya 8, см.: Между сапиенсами и неандертальцами существовала частичная репродуктивная изоляция, «Элементы», 03.02.2014; F. Mafessoni et al., 2020. A high-coverage Neandertal genome from Chagyrskaya Cave). В денисовском геноме (см.: Геном денисовского человека отсеквенирован с высокой точностью, «Элементы», 06.09.2012) не оказалось ни одного из 13 полиморфизмов.

Этот результат уже сам по себе является убедительным доводом в пользу того, что «гаплотип риска» унаследован современными людьми от неандертальцев, близких к индивиду из пещеры Виндия. Остальные неандертальские примеси в современных геномах тоже ближе к геному хорватского неандертальца, чем к индивидам с Алтая. Объясняется это тем, что те неандертальцы, с которыми скрещивались вышедшие из Африки сапиенсы 60–50 тысяч лет назад, были более близкой родней хорватского неандертальца, чем алтайских.

Дополнительные тесты подтвердили вывод о неандертальском происхождении «гаплотипа риска». В частности, вероятность того, что такой длинный гаплотип мог быть унаследован хорватским неандертальцем и современными людьми от общего предка, оказалась, по расчетам авторов, пренебрежимо низкой. За более чем полмиллиона лет раздельного существования сапиенсов и неандертальцев гаплотип должен был бы покрошиться на мелкие кусочки из-за кроссинговера. Авторы также построили филогенетическое дерево для всех имеющихся у современных людей вариантов (аллелей) рассматриваемого участка генома. На этом дереве все современные аллели, связанные с повышенным риском тяжелой формы COVID-19 (они отличаются друг от друга лишь единичными нуклеотидными заменами), образовали единую компактную ветвь с хорватским неандертальцем, а сестринскими к этой ветви оказались неандертальские варианты с Алтая. Иными словами, «аллель риска» (во всех его незначительных вариациях) ближе к любому из трех неандертальских вариантов, чем к любому другому варианту этого участка генома, встречающемуся у современных людей. Таким образом, неандертальское происхождение «гаплотипа риска» доказано вполне надежно.

Частота встречаемости неандертальского «гаплотипа риска» в современных человеческих популяциях сильно варьирует в зависимости от региона (рис. 1). Его практически нет в Африке, что логично, поскольку приток неандертальских генов в генофонд современных африканцев, живущих к югу от Сахары, был незначительным (и, вероятно, непрямым). Почти нет его и у жителей Восточной Азии (китайцев, японцев). Это неожиданный результат, потому что других неандертальских генов у восточноазиатов немало — даже чуть больше, чем у европейцев. В Европе неандертальский гаплотип встречается с частотой около 8%, в Южной Азии — 30%. Наибольшая частота характерна для Бангладеш: 63% жителей этой страны несут по крайней мере одну копию неандертальского гаплотипа, а 13% — две копии (то есть являются гомозиготами), что дает общую частоту 13 + (63 – 13)/2 = 38%. Это согласуется с тем, что в Великобритании, по официальным данным, шансы умереть от COVID-19 у выходцев из Бангладеш примерно вдвое (95% доверительный интервал: 1,7–2,4) выше, чем у белых британцев. У выходцев из других стран ситуация заметно лучше, чем у бангладешцев.

Объяснить, почему в Восточной Азии частота встречаемости неандертальского гаплотипа почти нулевая, а в Южной — очень высокая, по-видимому, можно только сильным отбором, который действовал по-разному в разных регионах. Логично предположить, что главным фактором отбора были какие-то патогены. Может быть, неандертальский гаплотип, снижающий сопротивляемость новой короновирусной инфекции, подвергался отрицательному отбору в Китае во время каких-то прежних эпидемий, вызванных другими коронавирусами, а в дельте Ганга на него действовал положительный отбор, потому что он обеспечивал защиту от каких-то других патогенов. Но пока все это — только домыслы, потому что неизвестно, какие именно особенности неандертальского гаплотипа ответственны за повышенный риск тяжелого протекания COVID-19 и каков механизм их действия. Как уже говорилось, в состав гаплотипа входит шесть генов, среди которых не удается однозначно определить кандидата на роль главного фактора риска. Им может оказаться, например, ген SLC6A20, потому что белок, кодируемый этим геном, взаимодействует с белком ACE2 — «входными воротами» нового коронавируса. Не сняты подозрения и с генов CCR9 и CXCR6, потому что они кодируют рецепторы хемокинов, причем работа второго из них имеет прямое отношение к иммунным процессам в легких, например, при гриппе.

Когда-нибудь, возможно, мы узнаем, от каких патогенов защищал этот гаплотип неандертальцев (а также предков нынешнего населения Южной Азии), но пока фантазировать об этом рано. Одно можно сказать наверняка: в 2020 году с некоторыми нашими современниками неандертальское наследие сыграло злую шутку.

Источник: Hugo Zeberg & Svante Paabo. The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals // Nature. 2020. DOI: 10.1038/s41586-020-2818-3.

См. также:
Неандертальские гены влияют на здоровье современных людей, «Элементы», 20.02.2016.

Александр Марков


05 октябрь 2020 /
  • Не нравится
  • 0
  • Нравится

Похожие новости

Ген переносимости лактозы распространился среди европейцев за последние три тысячи лет

После появления молочного животноводства у жителей некоторых областей Европы, Африки и Ближнего Востока распространились мутации, позволяющие взрослым усваивать лактозу. Это считают классическим

Межвидовая гибридизация у меченосцев повышает риск злокачественных новообразований

Коллекция генов, ответственных за пониженную приспособленность межвидовых гибридов, пополнилась новым красивым примером. Гибридизации у рыб-меченосцев препятствует ген xmrk, связанный с формированием

Тибетцы унаследовали от денисовских людей ген, спасающий от гипоксии

Ген EPAS1 — транскрипционный фактор, который включается при недостатке кислорода и регулирует давление в сосудах, развитие и работу сердечной мышцы. У тибетцев, как выяснилось, работают специфические

Семнадцать черепов из испанской пещеры проливают свет на происхождение неандертальцев

Испанские палеоантропологи детально изучили 17 черепов среднеплейстоценовых людей из местонахождения Сима де лос Уэсос. Согласно новым данным, местная популяция жила 430 тысяч лет назад, отличалась

Геном древнего обитателя Западной Сибири проливает свет на историю заселения Евразии

Опубликован полный ядерный геном человека современного типа, жившего в Западной Сибири 45 000 лет назад. Бедренная кость, из которой извлекли ДНК, является самой древней точно датированной находкой

У людей, родившихся в разные эпохи, одни и те же гены по-разному проявляются в фенотипе

Люди с разными аллельными вариантами гена FTO различаются по таким показателям, как количество потребляемых калорий, масса тела, риск развития ожирения и диабета 2-го типа. Многолетние наблюдения за
Комментарии

НАПИСАТЬ КОММЕНТАРИЙ

Ваше Имя:
Ваш E-Mail:
Код:
Кликните на изображение чтобы обновить код, если он неразборчив
Введите код:
Популярные новости
Ответ на вопрос – зачем в древности был нужен и как использовался «Римский додекаэдр».Америка-2020 как АтлантидаВ группе Дятлова их было 12 по АПВЕРГИДуАмериканская компания Pfizer объявила о создании рабочей вакцины от коронавирусаФизики говорят, что Вселенная наполнена загадочной субстанцией, называемой «квинтэссенцией»Пирамида Хеопса состоит из трёх пирамидХаббл заметил тень от сверхмассивной черной дыры в галактике IC 5063Настоящий Монте-Кристо