» » Блокирование «раковых» микроРНК — новый способ лечения рака

Рис. 1. Одна из форм микроРНК — miR-155 — при помощи комплементарных участков" />

Блокирование «раковых» микроРНК — новый способ лечения рака


Блокирование «раковых» микроРНК — новый способ лечения рака
Рис. 1.[/b] Одна из форм микроРНК miR-155 связывается с 3’-концом мРНК человеческого гена SPI1" border=0 width="600">

Рис. 1. Одна из форм микроРНК — miR-155 — при помощи комплементарных участков связывается с 3’-концом мРНК человеческого гена SPI1. Рисунок с сайта en.wikipedia.org


Разработан метод эффективной адресной доставки анти-микроРНК в клетки злокачественной опухоли. Доставку обеспечивает синтетический пептид, способный образовывать в опухолях альфа-спираль, которая встраивается в мембрану клетки и вводит в цитоплазму присоединенную к пептиду анти-микроРНК. На модельных мышах показано, что подавление с помощью этого метода микроРНК mir-155, которая необходима для возникновения и поддержания злокачественной лимфомы, дает выраженный положительный терапевтический эффект.

МикроРНК (miRNA) — это короткие (18–25 нуклеотидов) некодирующие РНК, синтезирующиеся в различных тканях. Они подавляют экспрессию соответствующих генов-мишеней, связываясь с последовательностями нуклеотидов комплементарных мРНК и ингибируя их трансляцию (рис. 1). МикроРНК участвуют в регуляции многих биологических процессов, а при ряде заболеваний происходит нарушение экспрессии микроРНК. В частности, известен особый набор микроРНК, усиленно экспрессирующихся в раковых клетках, — oncomiR. Они необходимы для формирования и поддержания неоплазий. Поэтому можно попытаться бороться с раком, блокируя oncomiR.

Такой подход к противораковой терапии — блокирование oncomiR при помощи комплементарных олигомеров (анти-микроРНК, antimiR) — был предложен в 2011 году (см.: A. L. Kasinski, F. J. Slack, 2011. Epigenetics and genetics. MicroRNAs en route to the clinic: progress in validating and targeting microRNAs for cancer therapy). Но эффективность подобных antimiR-технологий ограничивается существованием множества физиологических и клеточных барьеров, которые разрушают анти-микроРНК и затрудняют их проникновение в клетки-мишени.

Чтобы преодолеть эти барьеры и обеспечить эффективную доставку ингибиторов oncomiR в опухолевые клетки, группа исследователей под руководством Фрэнка Слэка (Frank J. Slack) из Йельского университета разработала метод, позволяющий предотвращать деградацию анти-микроРНК в организме и осуществлять достаточно строгую адресную доставку их в клетки опухоли (C. Cheng et al., 2015. MicroRNA silencing for cancer therapy targeted to the tumour microenvironment). Ученые сконструировали вектор, содержащий анти-микроРНК, соединенный с синтетическим пептидом pHLIP (pH low insertion peptide, см.: D. Weerakkody et al., 2013. Family of pH (low) insertion peptides for tumor targeting), обеспечивающим проникновение в клетку при низком pH (рис. 2).


Блокирование «раковых» микроРНК — новый способ лечения рака

Рис. 2. Аминокислотная последовательность одного из pHLIP-пептидов. Из статьи Y. Reshetnyak et al., 2006. Translocation of molecules into cells by pH-dependent insertion of a transmembrane helix


При локальном закислении (pH ниже 7) — хорошо известном свойстве многих опухолей — pHLIP образует специфическую структуру, альфа-спираль, которая встраивается в мембрану клетки и вводит прикрепленное к pHLIP соединение в цитоплазму (см.: Y. K. Reshetnyak et al., 2006. Translocation of molecules into cells by pH-dependent insertion of a transmembrane helix).


Блокирование «раковых» микроРНК — новый способ лечения рака

Рис. 3. Строение пептидо-нуклеиновой кислоты. Ее «скелет» образован полимером N-(2-аминоэтил)-глицина. Изображение с сайта ru.wikipedia.org


Другой примечательной особенностью нового метода является применение в качестве анти-микроРНК синтетического неприродного полимера — пептидо-нуклеиновой кислоты (ПНК, рис. 3).

В отличие от природных нуклеиновых кислот РНК и ДНК, костяк которых составляют соответственно рибоза и дезоксирибоза, связанные фосфодиэфирными связями, скелет ПНК образован полимером аминокислоты N-(2-аминоэтил)-глицина. ПНК в организме намного более стабильны, чем РНК и ДНК, они более прочно, чем РНК и ДНК, связываются с природными нуклеиновыми кислотами.

Хотя в настоящее время ПНК не обнаружены в составе живых организмов, входящий в их состав N-(2-аминоэтил)-глицин синтезируется современными цианобактериями. Поэтому существует гипотеза, предполагающая, что на ранних стадиях эволюции именно ПНК служили генетическим материалом.

Анти-микроРНК ПНК соединена с pHLIP дисульфидной связью, которая разрывается в цитоплазме (рис. 4). В качестве мишени для аntimiR была выбрана одна из наиболее изученных микроРНК, miR-155. МiR-155 может взаимодействовать с мРНК более 4000 генов, подавляя их экспрессию. Она участвует во многих биологических процессах, в том числе и в гемопоэзе. Показано, что в ряде злокачественных опухолей происходит увеличение количества miR-155. Усиленная экспрессия miR-155 у модельных мышей вызывает злокачественную лимфому (см.: S. Costinean et al., 2006. Pre-B cell proliferation and lymphoblastic leukemia/high-grade lymphoma in Eu-miR155 transgenic mice). Это заболевание оказалось зависимым от miR-155, и выключение ее гена приводит к быстрой регрессии опухолей (см.: C. J. Cheng, F. J. Slack, 2012. The duality of oncomiR addiction in the maintenance and treatment of cancer).


Блокирование «раковых» микроРНК — новый способ лечения рака

Рис. 4. Схема доставки antimiR-155 в клетку с помощью pHLIP. 1 — при рН ниже 7 pHLIP образует альфа-спираль, которая встраивается в мембрану клетки, обеспечивая проникновение связанной с С-концом pHLIP-antimiR-155. 2 — дисульфидная связь между pHLIP и antimiR-155 расщепляется в цитозоле. 3 — свободная antimiR-155 связывается с miR-155 и подавляет ее активность. Схема из обсуждаемой статьи в Nature


В рассматриваемой работе терапевтический эффект pHLIP-antimiR-155 исследовали на двух моделях: на мышах, у которых усиленно экспрессировался ген miR-155, в результате чего у них развивалась злокачественная лимфома, и на мышах, которым лимфому прививали подкожно. Внутривенное ведение pHLIP-antimiR-155 существенно замедляло рост подкожных опухолей, развитие общей лимфаденопатии, а также продляло выживаемость экспериментальных животных. Кроме того, такая терапия подавляла формирование метастаз. Особо примечательно то, что терапия pHLIP-antimiR-155 не давала многих нежелательных побочных эффектов, наблюдавшихся при традиционной терапии лимфом.

Таким образом, разработанный метод позволяет эффективно лечить экспериментальных мышей от злокачественной лимфомы при отсутствии видимых нежелательных побочных осложнений. Полученные результаты, возможно, позволят приблизить применение анти-микроРНК в клинической практике.

Участие микроРНК в образовании и развитии злокачественных опухолей уже показано для многих типов рака. Технология pHLIP-antimiR представляется избирательно применимой против любой из микроРНК. Эта технология может оказаться эффективной и для лечения других связанных с локальным закислением тканей заболеваний: ишемической болезни, инфаркта миокарда, инсульта, травм, очагов воспаления различной природы.

Источник: Christopher J. Cheng, Raman Bahal, Imran A. Babar, Zachary Pincus, Francisco Barrera, Connie Liu, Alexander Svoronos, Demetrios T. Braddock, Peter M. Glazer, Donald M. Engelman, W. Mark Saltzman & Frank J. Slack. MicroRNA silencing for cancer therapy targeted to the tumour microenvironment // Nature. 2015. V. 518. P. 107–110.

См. также:
1) Christopher J. Cheng and Frank J. Slack. The duality of oncomiR addiction in the maintenance and treatment of cancer // Cancer Journal. 2012. V. 18(3). P. 232–237.
2) Stefan Costinean, Nicola Zanesi, Yuri Pekarsky, Esmerina Tili, Stefano Volinia, Nyla Heerema and Carlo M. Croce. Pre-B cell proliferation and lymphoblastic leukemia/high-grade lymphoma in Eu-miR155 transgenic mice // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2006. V. 103. P. 7024–7029.
3) Andrea L. Kasinski and Frank J. Slack. Epigenetics and genetics. MicroRNAs en route to the clinic: progress in validating and targeting microRNAs for cancer therapy // Nature Reviews Cancer. 2011. V. 11. P. 849–864.
4) Yana K. Reshetnyak, Oleg A. Andreev, Ursula Lehnert and Donald M. Engelman. Translocation of molecules into cells by pH-dependent insertion of a transmembrane helix // Proc Natl Acad Sci USA. 2006. V. 103. P. 6460–6465.

Вячеслав Калинин


28 сентябрь 2019 /
  • Не нравится
  • 0
  • Нравится

Похожие новости

Митохондрии — потенциальная мишень для противораковой терапии

При многих устойчивых к терапии раках в опухолевых клетках наблюдается резкая активация дыхательной функции митохондрий. Ряд исследований, проведенных в последнее время, показал, что применение

На пути к детальному каталогу раковых генов

Создание детального каталога раковых генов — важная задача, выполнение которой позволит подбирать оптимальную терапию онкологического заболевания для каждого пациента. Чтобы справиться с этой

Побочное следствие от потери гена ТР53 при раке подсказало новую стратегию его лечения

При раках многих форм на одной из двух хромосом часто теряется ген супрессора опухолей ТР53. Вместе с ТР53 обычно выпадают и соседние гены, в том числе ген главной субъединицы РНК-полимеразы II

Подавление метилтрансферазы EZH2 может повысить эффективность противораковой терапии

В поисках новых лекарств для лечения немелкоклеточного рака легких изучен эффект подавления метилтрансферазы EZH2. В раковых клетках из опухолей с инактивированным продуктом гена BRG1 или с

Ингибиторы белков семейства ВЕТ предотвращают переход рака поджелудочной железы в еще более агрессивную форму

Американские ученые показали, что мутации гена KDM6A, кодирующего деметилазу гистона Н3, приводят к формированию особо агрессивной плоскоклеточной формы рака поджелудочной железы. Но связано это не с

Пластичность раковых клеток использовали против них, превратив их в жировые

Раковые клетки обладают пластичностью — способностью реагировать на сигналы своего окружения и трансформироваться в неспециализированное состояние, в котором они разносятся по организму, давая
Комментарии

НАПИСАТЬ КОММЕНТАРИЙ

Ваше Имя:
Ваш E-Mail:
Код:
Кликните на изображение чтобы обновить код, если он неразборчив
Введите код:
Популярные новости
«Заливы Каролины»Почему одни нации богатые, а другие — бедные?Люди могут отращивать хрящи, как саламандрыПочему мы стареем? Новая теория ученыхРоссийский аппарат к Луне стартует не раньше 2026 годаОхотник за сокровищами нашел редчайший доисторический кладЧто происходит с океанами Земли?NASA получило новые снимки Большого красного пятна Юпитера