» » Подавление метилтрансферазы EZH2 может повысить эффективность противораковой терапии

Рис. 1. Инактивирующие мутации гена BRG1 ухудшают прогноз исхода заболевания при различных формах" />

Подавление метилтрансферазы EZH2 может повысить эффективность противораковой терапии


Подавление метилтрансферазы EZH2 может повысить эффективность противораковой терапии
Рис. 1.[/b] Инактивирующие мутации гена BRG1 ухудшают прогноз при NSCLC" border=0 width="600">

Рис. 1. Инактивирующие мутации гена BRG1 ухудшают прогноз исхода заболевания при различных формах немелкоклеточного рака легких. Слева — данные по 94 больным, у которых была диагностирована 1 стадия рака (см.: Cancer staging); справа — данные по 142 больным с умеренно дифференцированными опухолями (см.: Grading (tumors)). По вертикали откладывается процент выживших, по горизонтали — год после постановки диагноза. Видно, что высокая экспрессия EZH2 снижает выживаемость. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature


В поисках новых лекарств для лечения немелкоклеточного рака легких изучен эффект подавления метилтрансферазы EZH2. В раковых клетках из опухолей с инактивированным продуктом гена BRG1 или с гиперактивированным EGFR, с которым связаны особо негативные прогнозы течения болезни, ингибиторы EZH2 существенно повышали чувствительность к химиотерапевтическому препарату этопозиду. Результаты работы открывают новые возможности для прецизионной терапии рака.

Немелкоклеточный рак легких (Non-small-cell lung carcinoma, NSCLC) — самая частая причина смерти от онкологических заболеваний. Для NSCLC характерны сложная генетика, разнообразные формы и генетические аномалии. Терапевтическое лечение ингибитором топоизомеразы 2А — этопозидом — оказалось эффективным лишь в небольшом количестве случаев NSCLC. Поэтому очень актуальным представляется поиск других мишеней и действующих на них лекарственных средств. В связи с этим авторы обратили внимание на метилтрансферазу EZH2 — компонент комплекса PRC2, связанного с метилированием гистона Н3, которое приводит к подавлению экспрессии ряда генов.

На достаточно больших выборках было показано, что сильная экспрессия EZH2 достоверно снижает выживаемость пациентов (рис. 1). Авторы проанализировали в опухолях NSCLC уровни экспрессии 116 генов в зависимости от уровня экспрессии EZH2. Усиленная экспрессия EZH2 оказалась сопряженной с повышенной экспрессией генов, контролирующих цикл деления клеток, синтез и репарацию ДНК. Одним из таких генов оказался ТОР2А, кодирующий топоизомеразу 2А (TopoII) — мишень этопозида.

Чтобы проверить возможность применения подавления EZH2 в качестве терапии немелкоклеточного рака легких, экспрессию EZH2 в культурах клеток, полученных из опухолей NSCLC, подавляли особым типом молекул РНК — shRNA, введенных с помощью векторного лентивируса. При проверке семи таких культур на чувствительность к этопозиду неожиданно оказалось, что в четырех из них инактивация EZH2 повышала чувствительность, а в трех — наоборот, понижала. Это не было связано с различными уровнями подавления EZH2, а восстановление экспрессии EZH2 с помощью введения в клетки дополнительных копий EZH2 уравнивало чувствительность к этопозиду. Эксперименты с химическими ингибиторами EZH2 (GSK126) или всего комплекса PRC2 (DZNep) дали аналогичные результаты. Часть NSCLC-культур оказывалась сенсибилизированной (восприимчивой) к действию этопозида, а другая часть — защищенной. Проверка спектра мутаций показала, что в 12 из 14 сенсибилизированных линий клеток обнаруживались инактивирующие мутации в гене BRG1 (компонент комплекса BAF, регулирующего транскрипцию ряда генов путем модификации хроматина в их окружении) или активирующие мутации EGFR (рецептор эпидермального фактора роста). В то же время в 10 из 12 «защищенных» линий структура этих генов не была нарушена.

Чтобы проверить сохраняются ли «сенсибилизированный» и «защищенный» фенотипы in vivo, культивируемые NSCLC-клетки прививали мышам. У четырех из шести мышей, которым были привиты сенсибилизированные клетки, комбинированные инъекции этопозида и DZNep более эффективно подавляли развитие опухолей, чем каждый из них по отдельности. С «защищенными» клетками такого эффекта не наблюдалось.


Подавление метилтрансферазы EZH2 может повысить эффективность противораковой терапии

Рис. 2. Биологические эффекты двойной терапии NSCLC: ингибитор EZH2 + этопозид (ингибитор топоизомеразы 2А). Опухолевые клетки с инактивирующими мутациями гена BRG1 становятся более чувствительными к этопозиду, так же как клетки с активирующими мутациями EGFR — генетического антигониста BRG1. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature


Для объяснения механизма, благодаря которому подавление EZH2 изменяет чувствительность клеток к ингибитору ТороII, авторы предположили существование физического взаимодействия между BRG1 и ТороII, вследствие которого повышается активность ТороII (рис. 2). Известно, что BRG1 и EZH2 являются генетическими антагонистами в процессах развития стволовых клеток и в онкогенезе. Поэтому была проверена гипотеза, согласно которой в «защищенных» линиях в ответ на подавление EZH2 усиливается экспрессия гена BRG1, что приводит к возрастанию активности ТороII. Действительно, количественное определение транскриптов показало, что при подавлении EZH2 количество мРНК BRG1 заметно возрастает.

Изучение функциональных эффектов воздействия ингибиторов EZH2 на культурах клеток показало, что при инактивированном мутацией гене BRG1 они вызывают задержку деления клеток в S-фазе, затрудняют расхождение хромосом в анафазе, индуцируют апоптоз и повышают чувствительность к ингибитору ТороII. И, наоборот, при неповрежденных генах BRG1 и EGFR в ответ на ингибиторы EZH2 наблюдалась активация экспрессии BRG1 и повышение устойчивости к ингибитору ТороII.

При наличии активирующих мутаций в гене EGFR клетки также оказывались чувствительными к двойному воздействию ингибиторов EZH2 и ТороII. Для выяснения генетических взаимоотношений EGFR и BRG1 были проведены эксперименты по искусственному изменению уровня экспрессии контролирующих их генов. Усиление экспрессии гена BRG1 в «сенсибилизированных» клетках линии НСС15 превращало их в «защищенные». То же наблюдалось и при подавлении экспрессии EGFR в этих клетках. Следовательно, BRG1 и EGFR являются генетическими антагонистами. Полученные данные свидетельствуют, что содержащий BRG1 комплекс BAF может связываться с регуляторными элементами гена EGFR и подавлять его транскрипцию.

Результаты рассмотренной работы открывают новые возможности для прецизионной терапии рака. Комбинация ингибиторов EZH2 и ТороII впервые предоставляет возможность проведения специфической терапии NSCLC при опухолях с мутантным геном BRG1. Она, вероятно, позволит также воздействовать на опухоли NSCLC с мутантным EGFR даже в случаях, когда развилась устойчивость к терапевтическим ингибиторам тирозин-киназной активности EGFR.

Источник: Christine M. Fillmore, Chunxiao Xu, Pooja T. Desai, Joanne M. Berry, Samuel P. Rowbotham, Yi-Jang Lin, Haikuo Zhang, Victor E. Marquez, Peter S. Hammerman, Kwok-Kin Wong & Carla F. Kim. EZH2 inhibition sensitizes BRG1 and EGFR mutant lung tumours to TopoII inhibitors // Nature. 2015. V. 520. P. 239–242.

Вячеслав Калинин


28 сентябрь 2019 /
  • Не нравится
  • 0
  • Нравится

Похожие новости

Митохондрии — потенциальная мишень для противораковой терапии

При многих устойчивых к терапии раках в опухолевых клетках наблюдается резкая активация дыхательной функции митохондрий. Ряд исследований, проведенных в последнее время, показал, что применение

На пути к детальному каталогу раковых генов

Создание детального каталога раковых генов — важная задача, выполнение которой позволит подбирать оптимальную терапию онкологического заболевания для каждого пациента. Чтобы справиться с этой

«Терапевтическая» лейкемия провоцируется спящими мутациями гена ТР53

После лечения острой миелоидной лейкемии цитотоксическими препаратами или рентгеновским облучением могут развиться «терапевтические» лейкемия и миелодиспластический синдром. При этом у многих больных

Побочное следствие от потери гена ТР53 при раке подсказало новую стратегию его лечения

При раках многих форм на одной из двух хромосом часто теряется ген супрессора опухолей ТР53. Вместе с ТР53 обычно выпадают и соседние гены, в том числе ген главной субъединицы РНК-полимеразы II

Ученые проследили эволюцию клеток летального метастатического рака простаты

В раковой опухоли постоянно происходит эволюция, приводящая к возникновению в первичной опухоли различных клонов клеток — в том числе и способных образовывать метастазы в других органах и тканях. В

Ингибиторы белков семейства ВЕТ предотвращают переход рака поджелудочной железы в еще более агрессивную форму

Американские ученые показали, что мутации гена KDM6A, кодирующего деметилазу гистона Н3, приводят к формированию особо агрессивной плоскоклеточной формы рака поджелудочной железы. Но связано это не с
Комментарии

НАПИСАТЬ КОММЕНТАРИЙ

Ваше Имя:
Ваш E-Mail:
Код:
Кликните на изображение чтобы обновить код, если он неразборчив
Введите код:
Популярные новости
«Заливы Каролины»Почему одни нации богатые, а другие — бедные?Люди могут отращивать хрящи, как саламандрыПочему мы стареем? Новая теория ученыхРоссийский аппарат к Луне стартует не раньше 2026 годаОхотник за сокровищами нашел редчайший доисторический кладNASA получило новые снимки Большого красного пятна ЮпитераЧто происходит с океанами Земли?