» » Антитела к тау-белку смягчают последствия черепно-мозговых травм

Антитела к тау-белку смягчают последствия черепно-мозговых травм


Антитела к тау-белку смягчают последствия черепно-мозговых травм

Рис. 1. Структура микротрубочек (указаны желтыми стрелками) в нейронах мышей. TBI (Traumatic brain injury) — после черепно-мозговой травмы, Sham — у здоровых животных. Cis — мышей лечили с помощью антител к цис-форме тау-белка, IgG — мышам вводили иммуноглобулины IgG для контроля. После травмы микротрубочки в аксонах нервных клеток деградировали, если только мышам не вводили антитела против цис-формы тау-белка. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature


Ученые получили антитела, с помощью которых можно бороться с энцефалопатией — заболеванием, возникающим на фоне тяжелых черепно-мозговых травм. Пациенты с энцефалопатией страдают от нарушений памяти и сознания, головных болей и депрессии. При энцефалопатии в мозге накапливаются бляшки из тау-белка, находящегося в определенной конформации. Полученные учеными антитела мешали образованию таких бляшек после черепно-мозговых травм у мышей, благодаря чему удалось остановить патологические процессы, которые начинаются в мозге животного после травмы.

От черепно-мозговых травм может пострадать не только участок мозга, который непосредственно был поврежден. Иногда развивается энцефалопатия — тяжелое заболевание, сопровождающееся распространением в мозге скоплений тау-белка; проще говоря, возникают такие же бляшки, как при болезни Альцгеймера. Ткань мозга постепенно начинает деградировать, появляются расстройства памяти и сознания, головные боли и депрессия. Но до сих пор было неясно, где в этом случае причина, а где следствие: нарушения структуры мозга возникают из-за скоплений тау-белка или же, наоборот, тау-белок скапливается там, где уже начались болезнетворные процессы? Понять, где причина, а где следствие, необходимо, чтобы разрабатывать терапию против энцефалопатий. Такая терапия очень пригодилась бы тем, кто часто рискует своей головой — в первую очередь, военным и спортсменам.

Ученые решили проверить гипотезу, согласно которой бляшки из тау-белка — это причина дальнейшего распространения нарушений в мозге после травмы. Чтобы образовывать бляшки, тау-белок должен находиться в определенном состоянии: во-первых, быть фосфорилированным, а во-вторых, принять так называемую цис-форму. Это означает, что два конца аминокислотной цепочки, расположенные до и после определенной аминокислоты, должны быть направлены в одну сторону. Когда эти части молекулы повернуты в противоположные стороны, образуется транс-форма тау-белка. Такой вариант тау-белка не только не образует бляшек, но даже оказывает благотворный эффект на состояние аксонов нервных клеток, способствуя сборке микротрубочек. Поэтому, чтобы избавиться от бляшек, исследователи получили антитела, которые связывали именно патогенную цис-форму тау-белка, а с транс-формой не взаимодействовали. Если предположить, что бляшки тау-белка — это причина, а не следствие посттравматических энцефалопатий, то антитела к цис-форме тау-белка могли бы помешать развитию этого патологического состояния.

Для начала ученые убедились, что антитела к цис-форме тау-белка связываются с препаратами мозга больных энцефалопатиями и не связываются с препаратами мозга здоровых людей. Важно отметить, что транс-форма белка, антитела к которой тоже получили исследователи, обнаруживалась в образцах тканей и больных, и здоровых. Дальше ученые стали следить за накоплением двух вариантов тау-белка у мышей, испытавших черепно-мозговые травмы. Животным либо просто давали по голове, либо помещали в специально сконструированный аппарат, имитирующей эффект ударной волны взрыва (эксперименты, разумеется, проводили под анестезией). Спустя некоторое время после травмы животного исследователи получали препараты его мозга и окрашивали их с помощью антител к цис- и транс-формам тау-белка. Оказалось, что после травмы общее количество тау-белка возрастает за счет увеличения наработки цис-формы белка. Слабые повреждения увеличивали количества этого белка кратковременно и незначительно, и уровень цис-формы возвращался к нормальному спустя две недели после травмы. А вот если травма была более тяжелой, уровень цис-белка подскакивал сильнее и уже не возвращался к нормальному.

Скопления цис-формы тау-белка появлялись в основном у аксонов нейронов — так же, как это бывает у пациентов с энцефалопатиями. Там, где встречались бляшки тау-белка, нарушалась структура микротрубочек (рис. 1) и нормальное расположение митохондрий (поскольку быстрый транспорт этих органелл происходит именно вдоль микротрубочек; митохондрии могут перемещаться и вдоль актиновых филаментов, но такой транспорт идет медленно).

Цис-форма тау-белка распространялась в мозге мышей, переживших травму: если спустя два месяца после травмы эта форма белка обнаруживалась только в коре, то спустя шесть месяцев она появлялась и в гиппокампе — структуре мозга, хранящей «указатели» на все воспоминания. Состояние нервной ткани тяжело травмированного мозга становилось заразно тяжелым: когда лизаты мозга мышей, переживших тяжелую черепно-мозговую травму, добавляли к культурам нервных клеток, те начинали значительно чаще, чем в норме, уходить в апоптоз (заканчивать жизнь самоубийством). Лизаты мозга здоровых мышей такой реакции у культивируемых клеток не вызывали. Такое же тяжелое состояние культивируемых нейронов можно было вызвать, введя в них дополнительные копии гена тау-белка и фермента, который занимается его фосфорилированием.

Интересно, что с помощью антител к цис-форме тау-белка клеточные культуры удалось спасти от вредоносного действия лизатов мозга травмированных мышей. Это говорило о том, что именно патогенная форма тау-белка, склонная к образованию бляшек, ухудшает состояние нейронов. Значит, антитела к ней могут помочь организму пережить последствия черепно-мозговой травмы.

Чтобы это проверить, ученые попытались вылечить черепно-мозговые травмы мышей с помощью антител к цис-форме тау-белка. Поскольку антитела не проходят сквозь гематоэнцефалический барьер между кровью и нервной тканью, инъекции приходилось делать в желудочки мозга животного. Первый укол мышам делали через 15 минут после травмы, далее — по одному уколу каждые четыре дня. Спустя две недели такого лечения оказалось, что в мозге травмированных мышей не видно ни накопления бляшек из тау-белка, ни нарушений структуры аксонов нервных клеток, ни учащения апоптозов. За судьбой некоторых мышей проследили дольше, делая им инъекции антител каждые две недели в течение полугода. Развития энцефалопатии не было заметно и на таком длинном промежутке времени (рис. 2).


Антитела к тау-белку смягчают последствия черепно-мозговых травм

Рис. 2. Препараты нейронов коры (Cortex) и гиппокампа (Hippo) контрольных животных (Sham) и мышей, переживших черепно-мозговую травму (TBI). IgG — контрольные образцы, cis — животным вводили антитела к цис-форме тау-белка. Бляшки тау-белка окрашены красным. Видно, что антитела к цис-форме тау-белка мешали образованию бляшек как через две недели после травмы, так и спустя 6 месяцев. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature


На поведенческом уровне мыши, которых не лечили после травмы антителами, отличались от мышей, которых лечили, проявлениями рискованного поведения. Его у мышей оценивают с помощью крестообразного лабиринта, два рукава которого открыты, а два заканчиваются тупиками. Здоровые мыши, а также мыши, черепно-мозговые травмы которых лечили с помощью антител, устраивались в закрытых рукавах лабиринта. Такое поведение считается нормальным, потому что мыши, как и многие другие животные, уютнее чувствуют себя в небольшом закрытом пространстве, похожем на нору. А мыши, травмы которых не лечили с помощью антител к цис-форме тау-белка, вели себя рискованно и выбирали открытые рукава лабиринта. Получается, что антитела помогли предотвратить нездоровое рискованное поведение, возникавшее у мышей после черепно-мозговых травм.

Правда, пространственную память у мышей лечение травмы антителами все-таки не улучшило. Так что, хотя у нас теперь есть перспектива получить вакцину от энцефалопатии, голову все-таки лучше беречь.

Источник: Asami Kondo et al. Antibody against early driver of neurodegeneration cis P-tau blocks brain injury and tauopathy // Nature. 2015. Doi: 10.1038/nature14658.

Юлия Кондратенко


28 сентябрь 2019 /
  • Не нравится
  • 0
  • Нравится

Похожие новости

Рецептор света, родственный родопсину сетчатки, регулирует тонус сосудов

Американские ученые обнаружили в сосудах мышей родственный родопсину белок, благодаря которому сосуды расслабляются под действием света. Это открывает перспективы разработки новых методов терапии

Устойчивость к стрессу связана с особенностями периферической иммунной системы

Исследователям из Англии, США и Голландии удалось обнаружить в крови мышей факторы, которые позволяют предсказать, разовьется ли у данного животного депрессия после стресса из-за столкновений с более

У животных, впадающих в спячку, нервные клетки обогреваются белком термогенином

Известно, что нервная система животных, впавших в спячку, продолжает реагировать на некоторые раздражители — звуковые, тактильные или тепловые. Но было непонятно, как нейроны могут работать при такой

Параллельное расположение артерий и вен важно для поддержания теплокровности

У теплокровных животных артерии и вены располагаются специфическим образом — рядом с артерией почти всегда проходит парная вена. Авторы статьи, опубликованной в журнале Developmental Cell, показали,

Маленькие митохондрии усиливают взаимодействие между нейронами

Митохондрии в дендритах и в аксонах нейрона неодинаковы: первые сильно удлинены, а вторые, как правило, имеют форму небольших шариков. Для формирования мелких аксональных митохондрий нужен белок MFF.

Мыши на жирной диете становятся тревожными из-за накопления в мозге сенесцентных клеток

Поведенческие и генетические исследования на мышах показали, что существует связь между ожирением, эмоциональным состоянием и клеточным старением (сенесцентностью). У растолстевших мышей повысилась
Комментарии

НАПИСАТЬ КОММЕНТАРИЙ

Ваше Имя:
Ваш E-Mail:
Код:
Кликните на изображение чтобы обновить код, если он неразборчив
Введите код:
Популярные новости
«Заливы Каролины»Почему одни нации богатые, а другие — бедные?Люди могут отращивать хрящи, как саламандрыПочему мы стареем? Новая теория ученыхРоссийский аппарат к Луне стартует не раньше 2026 годаОхотник за сокровищами нашел редчайший доисторический кладNASA получило новые снимки Большого красного пятна ЮпитераЧто происходит с океанами Земли?