» » Нобелевская премия по физиологии и медицине — 2018

Нобелевская премия по физиологии и медицине — 2018


Нобелевская премия по физиологии и медицине — 2018

Рис. 1. Нобелевские лауреаты 2018 года: Джеймс Эллисон (James Patrick Allison) и Тасуку Хондзё (Tasuku Honjo). Фото с сайтов chron.com и asahi.com


В 2018 году лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине стали двое ученых с разных концов света — Джеймс Эллисон из США и Тасуку Хондзё из Японии, — независимо открывшие и изучавшие один и тот же феномен. Они обнаружили два разных чекпоинта — механизма, с помощью которых организм подавляет активность Т-лимфоцитов, иммунных клеток-убийц. Если заблокировать эти механизмы, то Т-лимфоциты «выходят на свободу» и отправляются на битву с раковыми клетками. Это называют иммунотерапией рака, и она уже несколько лет применяется в клиниках.

Нобелевский комитет любит иммунологов: по меньшей мере каждая десятая премия по физиологии и медицине вручается за теоретические иммунологические работы. В этом же году речь зашла о практических достижениях. Нобелевские лауреаты 2018 года отмечены не столько за теоретические открытия, сколько за последствия этих открытий, которые уже шесть лет помогают онкобольным в борьбе с опухолями.

Общий принцип взаимодействия иммунной системы с опухолями выглядит следующим образом. В результате мутаций в клетках опухоли образуются белки, отличающиеся от «нормальных», к которым организм привык. Поэтому Т-клетки реагируют на них как на чужеродные объекты. В этом им помогают дендритные клетки — клетки-шпионы, которые ползают по тканям организма (за их открытие, кстати, присудили Нобелевскую премию в 2011 году). Они поглощают все проплывающие мимо белки, расщепляют их и выставляют получившиеся кусочки на свою поверхность в составе белкового комплекса MHC II (главный комплекс гистосовместимости, подробнее см.: Кобылы определяют, беременеть или нет, по главному комплексу гистосовместимости... соседа, «Элементы», 15.01.2018). С таким багажом дендритные клетки отправляются в ближайший лимфатический узел, где показывают (презентируют) эти кусочки пойманных белков Т-лимфоцитам. Если Т-киллер (цитотоксический лимфоцит, или лимфоцит-убийца) узнает эти белки-антигены своим рецептором, то он активируется — начинает размножаться, образуя клоны. Дальше клетки клона разбегаются по организму в поисках клеток-мишеней. На поверхности каждой клетки организма есть белковые комплексы MHC I, в которых висят кусочки внутриклеточных белков. Т-киллер ищет молекулу MHC I с антигеном-мишенью, который он может распознать своим рецептором. И как только распознавание произошло, Т-киллер убивает клетку-мишень, проделывая дырки в ее мембране и запуская в ней апоптоз (программу гибели).


Нобелевская премия по физиологии и медицине — 2018

Рис. 2. Тасуку Хондзё в окружении своих коллег по лаборатории. Фото с сайта asianscientist.com


Но этот механизм не всегда работает эффективно. Опухоль — это гетерогенная система клеток, которые используют самые разные способы ускользнуть от иммунной системы (об одном из недавно открытых таких способов читайте в новости Раковые клетки повышают свое разнообразие, сливаясь с иммунными клетками, «Элементы», 14.09.2018). Некоторые опухолевые клетки скрывают белки MHC со своей поверхности, другие уничтожают дефектные белки, третьи выделяют вещества, подавляющие работу иммунитета. И чем «злее» опухоль, тем меньше шансов у иммунной системы с ней справиться.


Нобелевская премия по физиологии и медицине — 2018

Рис. 3. Джеймс Эллисон с фигурками участников музыкальной группы The Checkpoints, в которой он играет вместе со своими коллегами, названной в честь иммунных чекпоинтов, за открытие которых и присуждена Нобелевская премия. Фото с сайта houstonchronicle.com


Классические методы борьбы с опухолью предполагают разные способы убийства ее клеток. Но как отличить опухолевые клетки от здоровых? Обычно используют критерии «активное деление» (раковые клетки делятся гораздо интенсивнее большинства здоровых клеток организма, и на это нацелена лучевая терапия, повреждающая ДНК и препятствующая делению) или «устойчивость к апоптозу» (с этим помогает бороться химиотерапия). При таком лечении страдают многие здоровые клетки, например стволовые, и не затрагиваются малоактивные раковые клетки, например спящие (см.: Удалось выяснить, почему рак может уснуть и проснуться через много лет, «Элементы», 10.06.2016). Поэтому сейчас часто делают ставку на иммунотерапию, то есть активацию собственного иммунитета больного, так как иммунная система лучше, чем внешние лекарства, отличает опухолевую клетку от здоровой. Активировать иммунную систему можно самыми разными способами. Например, можно забрать кусочек опухоли, выработать антитела к ее белкам и ввести их в организм, чтобы иммунная система лучше «видела» опухоль. Или же забрать иммунные клетки и «натаскать» их на распознавание специфических белков. Но Нобелевскую премию в этом году вручают за совсем другой механизм — за снятие блокировки с Т-киллерных клеток.

Когда эта история только начиналась, никто не думал об иммунотерапии. Ученые пытались разгадать принцип взаимодействия Т-клеток с дендритными клетками. При ближайшем рассмотрении оказывается, что в их «общении» участвуют не только MHC II c белком-антигеном и рецептор Т-клетки. Рядом с ними на поверхности клеток расположены и другие молекулы, которые тоже участвуют во взаимодействии. Вся эта конструкция — множество белков на мембранах, которые соединяются друг с другом при встрече двух клеток, — называется иммунным синапсом (см. Immunological synapse). В состав этого синапса входят, например, костимулирующие молекулы (см. Co-stimulation) — те самые, которые посылают сигнал Т-киллерам активироваться и отправляться на поиски врага. Их обнаружили первыми: это рецептор CD28 на поверхности Т-клетки и его лиганд В7 (CD80) на поверхности дендритной-клетки (рис. 4).


Нобелевская премия по физиологии и медицине — 2018

Рис. 4. Иммунный синапс при взаимодействии Т-клетки и дендритной клетки. Слева — дендритная клетка, справа — Т-клетка. Видны два взаимодействия: распознавание антигена (MHC + Т-клеточный рецептор) и костимуляция (B7 + CD28). В Т-клетке костимуляция улучшает выживание, стимулирует деление, вызывает транскрипцию новых генов и секрецию новых белков на поверхность клетки (см.: Co-stimulation). Рисунок из статьи A. K. S. Salama, F. S. Hodi, 2011. Cytotoxic T-Lymphocyte–Associated Antigen-4


Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё независимо обнаружили еще две возможные составляющие иммунного синапса — две ингибирующие молекулы. Эллисон занимался открытой в 1987 году молекулой CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, см.: J.-F. Brunet et al., 1987. A new member of the immunoglobulin superfamily — CTLA-4). Изначально считалось, что это еще один костимулятор, потому что она появлялась только на активированных Т-клетках. Заслуга Эллисона в том, что он предположил, что всё наоборот: CTLA-4 появляется на активированных клетках специально, чтобы их можно было остановить! (M. F. Krummel, J. P. Allison, 1995. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation). Дальше оказалось, что CTLA-4 похожа по структуре на CD28 и тоже может связываться с B7 на поверхности дендритных клеток, причем даже сильнее, чем CD28. То есть на каждой активированной Т-клетке есть ингибирующая молекула, которая конкурирует с активирующей молекулой за прием сигнала. А поскольку в состав иммунного синапса входит множество молекул, то результат определяется соотношением сигналов — тем, сколько молекул CD28 и CTLA-4 смогли связаться с B7. В зависимости от этого Т-клетка либо продолжает работу, либо замирает и не может никого атаковать.

Тасуку Хондзё обнаружил на поверхности Т-клеток другую молекулу — PD-1 (ее название — сокращение от programmed death), которая связывается с лигандом PD-L1 на поверхности дендритных клеток (Y. Ishida et al., 1992. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death). Оказалось, что мыши, нокаутные по гену PD-1 (лишенные соответствующего белка), заболевают чем-то похожим на системную красную волчанку. Это аутоиммунное заболевание, то есть состояние, когда иммунные клетки атакуют нормальные молекулы организма. Поэтому Хондзё заключил, что PD-1 тоже работает как блокатор, сдерживая аутоиммунную агрессию (рис. 5). Это еще одно проявление важного биологического принципа: каждый раз, когда запускается какой-либо физиологический процесс, параллельно запускается противоположный ему (например, свертывающая и противосвертывающая системы крови), чтобы избежать «перевыполнения плана», которое может оказаться губительным для организма.


Нобелевская премия по физиологии и медицине — 2018

Рис. 5. Иммунный синапс, подавляющий активность Т-клетки. Слева — дендритная клетка, справа — Т-клетка. В центре синапса — распознавание антигена (MHC + Т-клеточный рецептор), ниже — CD28, ни с чем не связанный. Сверху показано ингибирующее взаимодействие B7 + CTLA-4, снизу — второй ингибитор PD-L2 + PD-1. В Т-клетке заблокированы сигнальные пути от CD28, снижены выживаемость и деление. Рисунок из статьи A. K. S. Salama, F. S. Hodi, 2011. Cytotoxic T-Lymphocyte–Associated Antigen-4


Обе блокирующие молекулы — CTLA-4 и PD-1 — и соответствующие им сигнальные пути назвали иммунными чекпоинтами (от англ. checkpoint — контрольная точка, см. Immune checkpoint). По всей видимости, это аналогия с чекпоинтами клеточного цикла (см. Cell cycle checkpoint) — моментами, в которые клетка «принимает решение», может ли она продолжать делиться дальше или какие-то ее компоненты существенно повреждены.

Но на этом история не закончилась. Оба ученых решили найти применение новооткрытым молекулам. Их идея состояла в том, что можно активировать иммунные клетки, если заблокировать блокаторы. Правда, побочным эффектом неизбежно будут аутоиммунные реакции (как и происходит сейчас у пациентов, которых лечат ингибиторами чекпоинтов), зато это поможет победить опухоль. Блокировать блокаторы ученые предложили с помощью антител: связываясь с CTLA-4 и PD-1, они механически их закрывают и мешают взаимодействовать с B7 и PD-L1, при этом Т-клетка не получает ингибирующих сигналов (рис. 6).


Нобелевская премия по физиологии и медицине — 2018

Рис. 6. Иммунный синапс с участием антител — блокаторов ингибирующих сигналов. Сверху — дендритная клетка, снизу — Т-клетка. В центре — распознавание антигена, слева от него — активирующий сигнал CD80 (B7) + CD28. Крайние правое и левое взаимодействия — ингибирующие сигналы PD-L1 + PD-1 и CD80 + CTLA-4, на которые действуют антитела. Рисунок из статьи A. Ortega-Carrion, M. Vicente-Manzanares, 2016. Concerning immune synapses: a spatiotemporal timeline


Прошло не меньше 15 лет между открытиями чекпоинтов и одобрением лекарств на основе их ингибиторов. На данный момент применяют уже шесть таких препаратов: один блокатор CTLA-4 и пять блокаторов PD-1. Почему блокаторы PD-1 оказались удачнее? Дело в том, что клетки многих опухолей тоже несут на своей поверхности PD-L1, чтобы блокировать активность Т-клеток. Таким образом, CTLA-4 активирует Т-киллеры в целом, а PD-L1 более специфично действуют на опухоль. И осложнений в случае блокаторов PD-1 возникает несколько меньше.

Современные методы иммунотерапии пока, увы, не являются панацеей. Во-первых, ингибиторы чекпоинтов всё равно не обеспечивают стопроцентной выживаемости пациентов. Во-вторых, они действуют не на все опухоли. В-третьих, их эффективность зависит от генотипа пациента: чем более разнообразны его молекулы MHC, тем выше шанс на успех (о разнообразии белков MHC см.: Разнообразие белков гистосовместимости повышает репродуктивный успех у самцов камышовок и снижает у самок, «Элементы», 29.08.2018). Тем не менее получилась красивая история о том, как теоретическое открытие сначала меняет наши представления о взаимодействии иммунных клеток, а затем рождает лекарства, которые можно применять в клинике.

А нобелевским лауреатам есть над чем работать дальше. Точные механизмы работы ингибиторов чекпоинтов всё еще не известны до конца. Например, в случае CTLA-4 так и непонятно, с какими именно клетками взаимодействует лекарство-блокатор: с самими Т-киллерами, или с дендритными-клетками, или вообще с Т-регуляторными клетками — популяцией Т-лимфоцитов, отвечающей за подавление иммунного ответа. Поэтому эта история, на самом деле, еще далека от завершения.

Полина Лосева


21 июль 2019 /
  • Не нравится
  • 0
  • Нравится

Похожие новости

Раковые клетки повышают свое разнообразие, сливаясь с иммунными клетками

Раковые клетки находятся в условиях постоянной конкуренции, поэтому им выгодно быть разнородными. Выживут те, кто удачнее всех «придумает», как выделиться на фоне своих генетически одинаковых

Сокращение трубочек заставляет белки двигаться по эндоплазматическому ретикулуму

Несмотря на древнюю историю микроскопии, возможность наблюдать за множеством молекул в реальном времени в живых клетках биологи получили относительно недавно. Благодаря этому ученые смогли

Кишечную палочку научили встраиваться в клетку дрожжей и работать митохондрией

Общепринятая на данный момент теория симбиогенеза предполагает, что митохондрии в эукариотических клетках произошли от симбиотических бактерий. Однако поиски предковой бактерии и реконструкция

Мыши на жирной диете становятся тревожными из-за накопления в мозге сенесцентных клеток

Поведенческие и генетические исследования на мышах показали, что существует связь между ожирением, эмоциональным состоянием и клеточным старением (сенесцентностью). У растолстевших мышей повысилась

Иммунная система кораллов работает против них

Кораллы обесцвечиваются и вымирают всё быстрее, но пока непонятно, как это происходит и как с этим бороться. Недавно вышли две статьи, посвященные иммунитету кораллов. В одной из них впервые

Пластичность раковых клеток использовали против них, превратив их в жировые

Раковые клетки обладают пластичностью — способностью реагировать на сигналы своего окружения и трансформироваться в неспециализированное состояние, в котором они разносятся по организму, давая
Комментарии

НАПИСАТЬ КОММЕНТАРИЙ

Ваше Имя:
Ваш E-Mail:
Код:
Кликните на изображение чтобы обновить код, если он неразборчив
Введите код:
Популярные новости
Впервые получены структуры контактной и сольватноразделённой ионных пар силенил-литиевого соединенияOstrovok.ru – огромная база отелей по всему мируВ человеческом неокортексе есть редкий тип нейронов, отсутствующий у шимпанзе и гориллРазработан новый тип секретных чернилО применении знания каббалы на практикеУникальная сверхновая поставила астрономов в тупикSpaceX выбрала девять мест на Марсе для высадкиУ одной из ближайших звезд обнаружена потенциально обитаемая планета