» » Ингибиторы белков семейства ВЕТ предотвращают переход рака поджелудочной железы в еще более агрессивную форму

Ингибиторы белков семейства ВЕТ предотвращают переход рака поджелудочной железы в еще более агрессивную форму


Ингибиторы белков семейства ВЕТ предотвращают переход рака поджелудочной железы в еще более агрессивную форму

Рис. 1. Роль белка KDM6A при раке поджелудочной железы. a. Карциномы протоков поджелудочной железы (PDAC) делят на два основных подтипа: классические опухоли (Classical) и более агрессивные плоскоклеточные (Squamous). Американские ученые получили доказательства того, что мутации в гене KDM6A вызывают изменения профиля молекулярной модификации гистонов, вокруг которых упаковывается ДНК. Ремоделирование хроматина (см. Chromatin remodeling) в результате таких модификаций гистонов приводит к экспрессии генов, связанных с плоскоклеточной PDAC (adenosquamous pancreatic cancer). Авторы показали, что синтетическое вещество JQ1 предотвращает превращение классического рака в плоскоклеточный.
b. Полученные результаты позволяют выделить еще одну подгруппу PDAC, которая чувствительна к лекарствам. Большинство опухолей PDAC несут мутантный ген KRAS, для которого нет ингибиторов. Но опухоли, в которых нет мутаций KRAS, или опухоли, которые несут другие мутации в дополнение к мутациям KRAS, могут быть чувствительными к лекарствам. Кроме того, две подгруппы PDAC с мутациями KRAS дефектны по путям репарации ДНК и также могут быть чувствительными к лекарствам. Но излечение рака поджелудочной железы пока невозможно. Рисунок из синопсиса к обсуждаемой статье в Cancer Cell


Американские ученые показали, что мутации гена KDM6A, кодирующего деметилазу гистона Н3, приводят к формированию особо агрессивной плоскоклеточной формы рака поджелудочной железы. Но связано это не с его ферментативной активностью, а с модификацией комплекса ферментов, взаимодействующих со связанными с ДНК гистонами. В результате активируется комплекс онкогенов. Ингибиторы белков семейства ВЕТ, взаимодействующих с ацетилированными гистонами, могут подавить формирование в организме плоскоклеточной формы рака.

Аденокарцинома протоков поджелудочной железы (рancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) относится к самым коварным и смертоносным ракам. Опухоль долгое время развивается без симптомов, и, когда ее обнаруживают, эффективное лечение, как правило, уже невозможно. Выживаемость пациентов в течение 5 лет после постановки диагноза даже в развитых странах составляет в среднем лишь около 6%. Хирургическая операция показана, если опухоль меньше 2 см, но и она лишь немного продляет жизнь пациента. PDAC слабо реагирует на химиотерапию и радиотерапию: они продляют жизнь не более чем на год.

Опухоли протоков поджелудочной железы делят на два основных подтипа (рис. 2). Большинство составляют классические опухоли, а 20% относятся к более агрессивному плоскоклеточному подтипу (Adenosquamous carcinoma), выживаемость при котором еще ниже.


Ингибиторы белков семейства ВЕТ предотвращают переход рака поджелудочной железы в еще более агрессивную форму

Рис. 2. Микроскопия срезов ткани классической (слева) и плоскоклеточной (справа) опухоли протоков поджелудочной железы. Окраска гематоксилином и эозином. Фото из обсуждаемой статьи в Cancer Cell


Секвенирование геномов PDAC позволило более детально классифицировать эти опухоли (рис. 1). В плоскоклеточных опухолях часто встречаются мутации генов комплекса COMPASS-like — «млекопитающего» аналога комплекса COMPASS (Complex Proteins Associated with Set1) у дрожжей и дрозофил. COMPASS-like — это семейство белков группы Trithorax, регулирующих структуру хроматина и участвующих в поддержании экспрессии генов, в котором вместо белка Set1 выступает его человеческий гомолог белок MLL. В комплекс COMPASS-like входит набор ферментов, который включает метилтрансферазы (см. Methyltransferase) и деметилазы (см. Demethylase), осуществляющие, соответственно, добавление (см. Метилирование) или удаление метильных групп с лизиновых остатков гистонов (см. H3K27me3). Эти модификации гистонов могут приводить к изменению экспрессии ряда генов, связанных с дифференцировкой клеток поджелудочной железы.

Группа ученых с разных факультетов Университета Джорджа Вашингтона (Вашингтон, США) исследовала вклад мутаций генов комплекса COMPASS-like в развитие плоскоклеточной PDAC. Они заметили, что мутации в генах KDM6A и UTY связаны с плоскоклеточным подтипом PDAC и с особенно низкой выживаемостью пациентов (рис. 3).


Ингибиторы белков семейства ВЕТ предотвращают переход рака поджелудочной железы в еще более агрессивную форму

Рис. 3. Выживаемость пациентов с опухолями протоков поджелудочной железы, несущими мутантные гены KDM6A/UTY или гены дикого типа. В скобках показана средняя выживаемость, n — число пациентов. Рисунок из обсуждаемой статьи в Cancer Cell


Ген KDM6A кодирует деметилазу остатка аминокислоты лизина в положении 27 гистона Н3 (см. Histone H3). Он локализован в половой X-хромосоме. UTY, лишенный ферментативной активности гомолог KDM6A, находится в Y-хромосоме и, соответственно, имеется только у мужчин.

Дальнейшие исследования проводились на модельных мышах. У мышей с мутациями в гене KDM6A развивались агрессивные плоскоклеточные опухоли, сходные по профилям экспрессии генов и белков с опухолями соответствующих пациентов. Дефекты KDM6A быстрее приводили к гибели мышей-самок, чем самцов (рис. 4). Это связано с тем, что самки несли две дефектные копии KDM6A в обеих Х-хромосомах, а самцы — одну копию KDM6A на Х-хромосоме и его гомолог UTY на Y-хромосоме.


Ингибиторы белков семейства ВЕТ предотвращают переход рака поджелудочной железы в еще более агрессивную форму

Рис. 4. Выживаемость самок и самцов мышей с PDAC с мутантным или нормальным (+) геном Kdm6a на X-хромосоме. Синие линии — самцы, красные — самки. Y — Y-хромосома, fl — floxed. Звездочкой обозначены животные, которые оставались живыми, но потеряли способность двигаться и питаться. В квадратных скобках указана средняя выживаемость, n — число животных. Рисунок из обсуждаемой статьи в Cancer Cell


Функция деметилазы KDM6A состоит, как мы уже говорили, в удалении метильных групп с 27-го лизинового остатка гистона Н3. Однако оказалось, что при мутациях гена KDM6A наблюдается лишь слабое изменение уровня метилирования лизинового остатка. Из этого наблюдения следовало, что нарушенная деметилирующая активность KDM6A как таковая драйвером онкогенеза не является. Это подтверждается тем фактом, что мутация гена UTY — гомолога KDM6A, который не обладает деметилирующей активностью, — тоже способствует прогрессии PDAC в плоскоклеточную форму. Выяснилось, что потеря активности KDM6A приводит к изменению метилирования и ацетилирования других гистонов, в частности в областях ДНК, называющихся суперэнхансерами (super-enhancers), активация которых сильно стимулирует экспрессию ряда генов, интенсивная экспрессия которых свойственна PDAC. Активация распространяется и на далеко расположенные суперэнхансеры, которые получают возможность активировать экспрессию генов, в норме их влиянию не подверженные (рис. 5).


Ингибиторы белков семейства ВЕТ предотвращают переход рака поджелудочной железы в еще более агрессивную форму

Рис. 5. Потеря KDM6A при наличии мутантного гена KRAS индуцирует развитие плоскоклеточной PDAC в результате активации суперэнхансеров, регулирующих экспрессию онкогенов ?Np63, MYC и RUNX3. Обработка соединением JQ1 нарушает взаимодействие промотора с удаленным суперэнхансером и подавляет развитие плоскоклеточной PDAC. Рисунок из обсуждаемой статьи в Cancer Cell


Поскольку отсутствие функции KDM6A влияет на модификацию гистонов, авторы проверили in vitro действие на KDM6A-дефектные клетки PDAC человека ряда химических соединений, подавляющих модификацию гистонов. Оказалось, что при мутациях в KDM6A или в других генах комплекса COMPASS-like клетки оказались чувствительными к ингибиторам белков семейства BET (см. BET inhibitor). Белки семейства BET (см. также Bromo- and Extra-Terminal domain (BET) family) — BRD2, BRD3, BRD4, BRDT — взаимодействуют с ацетилированными гистонами и активируют экспрессию многих генов, а ингибиторы блокируют это взаимодействие и, соответственно, подавляют экспрессию генов. Ранее было показано, что ингибиторы предотвращают взаимодействие BRD4 с суперэнхансерами и подавляют экспрессию онкогенов, таких как, например, Myc (J. Shi, Ch. R. Vakoc, 2014. The mechanisms behind the therapeutic activity of BET bromodomain inhibition).

Действительно, оказалось, что химическое соединение JQ1 из класса ингибиторов BET подавляет связывание BRD4 с суперэнхансерами и таким образом подавляет экспрессию MYC и ряда других онкогенов в PDAC (рис. 5).

В заключение авторы продемонстрировали, что ингибитор BET JQ1 работает также in vivo. У мышей, дефектных по KDM6A, которым вводили JQ1, опухоли были существенно меньше, чем у мышей, не получавших лекарство, а по гистологической картине эти опухоли походили на классическую PDAC, а не на плоскоклеточную. Это значит, что ингибиторы BET могут подавить в организме эффект от модификации гистонов, происходящей при развитии плоскоклеточной PDAC.

В последнее время расшифровка молекулярных механизмов канцерогенеза позволила значительно улучшить результаты терапии многих раков. Но аденокарцинома протоков поджелудочной железы пока плохо поддается лечению. Большинство PDAC несут онкогенные мутации гена KRAS. Пока не найдено никаких ингибиторов, подавляющих экспрессию этого онкогена или активность его продуктов. Для некоторых PDAC, дефектных по механизмам репарации ДНК, уже были известны облегчающие ситуацию лекарственные препараты (N. Waddell et al., 2015. Whole genomes redefine the mutational landscape of pancreatic cancer). Теперь появляется возможность улучшить лечение плоскоклеточной PDAC хотя для больных это довольно слабое утешение: классическая PDAC тоже неизлечима и смертельна. Остается только надеяться, что дальнейшие исследования помогут существенно усовершенствовать терапию рака поджелудочной железы.

Источники:
1) Jaclyn Andricovich, Stephanie Perkail, Yan Kai, Nicole Casasanta, Weiqun Peng, Alexandros Tzatsos. Loss of KDM6A Activates Super-Enhancers to Induce Gender-Specific Squamous-like Pancreatic Cancer and Confers Sensitivity to BET Inhibitors // Cancer Cell. 2018. V. 33. P. 512–526.
2) Fieke Froeling, David Tuveson. Pancreatic cancer foiled by a switch of tumour subtype. // Nature. 2018. V. 557. P. 500–501 (cинопсис к обсуждаемой статье в Cancer Cell).

Вячеслав Калинин


21 июль 2019 /
  • Не нравится
  • 0
  • Нравится

Похожие новости

Раковые клетки повышают свое разнообразие, сливаясь с иммунными клетками

Раковые клетки находятся в условиях постоянной конкуренции, поэтому им выгодно быть разнородными. Выживут те, кто удачнее всех «придумает», как выделиться на фоне своих генетически одинаковых

Функциональный анализ генома ланцетника проливает новый свет на эволюцию позвоночных

Секвенирование генома европейского ланцетника, его всесторонний функциональный анализ и сравнение полученных результатов с данными по позвоночным позволило лучше понять, как повлияли на эволюционную

Случайная изменчивость генной экспрессии у Arabidopsis thaliana подчиняется строгим закономерностям

Фенотип определяется не только генами и средой, но и «случайным шумом», который неизбежно присутствует на всех уровнях организации живых систем, в том числе на уровне экспрессии генов. Сравнение

У людей новых мутаций появляется меньше, чем у человекообразных обезьян

Сравнение данных полногеномного секвенирования нескольких человекообразных обезьян и нескольких тысяч людей в тройках «мама, папа, ребенок» показало, что число новых мутаций у людей в 1,5 раза

Мыши на жирной диете становятся тревожными из-за накопления в мозге сенесцентных клеток

Поведенческие и генетические исследования на мышах показали, что существует связь между ожирением, эмоциональным состоянием и клеточным старением (сенесцентностью). У растолстевших мышей повысилась

Пластичность раковых клеток использовали против них, превратив их в жировые

Раковые клетки обладают пластичностью — способностью реагировать на сигналы своего окружения и трансформироваться в неспециализированное состояние, в котором они разносятся по организму, давая
Комментарии

НАПИСАТЬ КОММЕНТАРИЙ

Ваше Имя:
Ваш E-Mail:
Код:
Кликните на изображение чтобы обновить код, если он неразборчив
Введите код:
Популярные новости
Камеры заднего видаКалькулятор тарифов Яндекс на таксиОсновные преимущества керамической плиткиАвтосвет, нюансы ремонта и обслуживанияЭкстрасенсы помогают следствию в раскрытии преступленийВьетнамские дети попрыгали через мертвую змею вместо скакалкиСамостоятельные путешествия, что важно знатьНа реке Генхе в Китае появился редкий вращающийся ледяной диск