» » При развитии раковой опухоли клеткам необходимо мигрировать

При развитии раковой опухоли клеткам необходимо мигрировать


При развитии раковой опухоли клеткам необходимо мигрировать

Рис. 1. Из нескольких белков, участвующих в канцерогенезе, только ERBB2 вызывает развитие опухоли из одной клетки в 3D-культурах. Полученная опухоль переползает в просвет «дольки». Длина масштабной линейки 10 uм. Изображение из обсуждаемой статьи в Nature


Развитие раковой опухоли может начаться с одной-единственной ненормальной клетки, окруженной абсолютно добропорядочными и безобидными соседями. Эти соседние клетки постоянно выделяют определенные вещества, которые регулируют правильную жизнедеятельность ткани и подавляют в ней всякую онкогенную активность. Каким же образом мутантной клетке-«преступнице» удается дать начало опухоли в таком «приличном окружении»? Клеточные биологи из Гарвардской медицинской школы скрупулезно изучили эту проблему. Их результаты не только проливают свет на молекулярные механизмы начальных этапов рака, но и могут помочь в пресечении развития опухолей.

Для своих экспериментов ученые использовали трехмерные органотипические культуры — то есть клеточные культуры, которые не распластаны на чашке, а имеют шарообразную форму с полостью посередине и состоят из более или менее дифференцированных клеток (такие трехмерные структуры еще называют «дольками»). С этими культурами приходится много возиться, зато они больше похожи на настоящую ткань, и клеточные и молекулярные события, происходящие в них, гораздо ближе к тем, что происходят в живом организме.

Схема эксперимента была проста. Исследователи заставили небольшую часть (менее 0,5%) клеток культуры экспрессировать различные «подозрительные» белки (то есть те, которые участвуют в начальных стадиях канцерогенеза) и стали смотреть, экспрессия какого из них приведет к развитию опухоли. Среди этих белков были, можно сказать, «звезды»: знаменитый транскрипционный фактор Myc, который регулирует экспрессию около 15% всех человеческих генов и замечен в запуске множества разных опухолей, а также представитель обширного семейства циклинов — циклин D1 (см. cyclin D1), который занимается регулировкой клеточного цикла и чья неправильная активность тоже может быть причиной рака.

Тем удивительнее оказались результаты. Эти «преступные» молекулы в данном случае были совершенно невинны, поскольку экспрессирующие их клетки не показывали характерного для раковых опухолей клонального роста, а спокойно и бездеятельно сидели на своем месте, практически ничем не отличаясь от контроля.

Тогда исследователи заставили клетки экспрессировать ERBB2 — клеточный рецептор, который часто бывает оверэкспрессирован при некоторых видах рака груди. И вот тут картина была совсем другой: нагруженные ERBB2 клетки стремительно начинали делиться, давая начало опухолеподобным образованиям (рис. 1). При этом «опухоль» всегда переползала внутрь полости дольки (рис. 2) — это напоминает поведение настоящих раковых опухолей груди на ранних стадиях: они тоже всегда лезут в просвет железы. Причем блокировка клеточного деления, остановив рост опухоли, никак не влияла на ее перемещение. Это говорит о том, что миграция опухоли регулируется независимо от ее роста, хотя и запускается, видимо, всё тем же ERBB2.


При развитии раковой опухоли клеткам необходимо мигрировать

При развитии раковой опухоли клеткам необходимо мигрировать

Рис. 2. Опухоль мигрирует в просвет «дольки» (нижний ряд), в то время как контроль остается на месте (верхний ряд). Белые цифры в правом нижнем углу каждой картинки обозначают время в часах после индукции онкогена. Длина масштабной линейки 10 uм. Изображение из обсуждаемой статьи в Nature


Столь однообразное поведение полученных опухолей свидетельствовало о том, что их развитие — процесс четко и жестко регулируемый. А раз так — можно было покопаться в каскадах, вызываемых экспрессией ERBB2, и разобраться с тем, какие процессы онкогенеза от чего зависят и нет ли какого-нибудь способа эти процессы остановить.


При развитии раковой опухоли клеткам необходимо мигрировать

Рис. 3. Опухоль развивается, когда клетки экспрессируют и myrAKT1 (myrAKT1 — это постоянно активная форма AKT1 — одного из белков упомянутого в тексте PI(3)K-пути), который индуцирует ненормальное клеточное деление, и MT1-MMP, одну из матриксных металлопротеиназ, вызывающую миграцию клеток (правая верхняя картинка). Экспрессия этих белков по отдельности либо использование Myc вместо myrAKT1 не вызывают развития опухоли. Иными словами, для появления опухоли необходимы и активация клеточного деления, и миграция ненормальных клеток. Длина масштабной линейки 10 uм. Изображение из обсуждаемой статьи в Nature


Экспрессия ERBB2 в клетке запускает два важных каскада реакций — MAPK-путь (см. MAPK/ERK pathway) и PI(3)K-путь (см. PI3K/AKT/mTOR pathway). Исследователи попробовали заблокировать каждый из этих путей, чтобы посмотреть, какой из них обеспечивает миграцию опухоли. Результаты скорее говорили в пользу MAPK-пути. Ученым даже удалось заставить клетки мигрировать, просто запустив в них экспрессию одного из белков этого пути. Клетки только перемещались, никакого ненормального деления, приводящего к росту опухоли, не наблюдалось. Однако когда ученые на самом раннем этапе заблокировали миграцию онкогенной клетки в просвет дольки, клетки перестали ненормально делиться, и рост опухоли остановился. В то же время, блокировка перемещения клеток на несколько дней позже уже не оказывает никакого влияния на развитие опухоли. Иными словами, существует такой момент, когда для развития опухоли необходимо, чтобы клетки не только неистово делились, но и могли беспрепятственно мигрировать (рис. 3).

Вообще-то считается, что миграция опухолевых клеток — это защитный механизм, «прогоняющий» ненормальные клетки прочь из эпителия. Однако полученные результаты свидетельствовали, что на определенном этапе эта миграция может к тому же обеспечить деление опухолевых клеток. Дальнейшие эксперименты показали, что миграция не столько сама по себе влияет на рост опухоли, сколько облегчает его, «выпуская» ненормальные клетки из подавляющего их активность окружения. В свете этого становится понятней механизм, по которому развитие опухоли может начаться после механического повреждения целостности ткани (например, из-за ссадин или царапин) — структура ткани испорчена, процессы сбиты, межклеточные связи нарушены, и вот тут-то онкогенная клетка пускается в бесконтрольное деление. Кстати, представьте себе, насколько же сильно нормальная эпителиальная ткань подавляет в себе всякую онкогенную активность, если даже такие «монстры», как Myc, не могут ее перебороть.

А вообще-то, исследование межклеточных взаимодействий и миграций на культурах клеток — дело очень тонкое и неоднозначное. Хотя 3D-культуры и являются одной из наиболее корректных моделей реальной ткани, но и они имеют слишком большое количество допущений и ограничений. Вполне возможно, что полученные результаты, какими бы блестящими они ни были, окажутся всего лишь слабым (и, может быть, искаженным) отражением того, что происходит на самом деле. Так или иначе, тема явно требует дальнейших исследований.

Источник: Cheuk T. Leung, Joan S. Brugge. Outgrowth of single oncogene-expressing cells from suppressive epithelial environments // Nature. 2012. V. 482. Pp. 410–413.

Вера Башмакова


08 декабрь 2019 /
  • Не нравится
  • 0
  • Нравится

Похожие новости

Локализацию метастазов определяют интегрины опухолевых экзосом

Получены данные, впервые объясняющие давно известный эффект: у каждого типа раковых опухолей есть излюбленные органы для местазирования — так называемый органотропизм. Выяснилось, что это связано с

Удаление стареющих клеток продлевает мышам жизнь

С помощью технологии, сложной в реализации, но простой по смыслу, американские ученые получили две линии мышей, у которых можно уничтожать стареющие клетки. Благодаря такой терапии удалось отсрочить

Уничтожение раковых стволовых клеток приостанавливает рост опухоли, но не убивает ее

Американские ученые впервые исследовали роль «корней» рака — раковых стволовых клеток — в развитии первичной опухоли и метастазов при раке толстой и прямой кишки. Их эксперименты показали, что

Раковые опухоли строят для себя ниши

Две группы исследователей независимо и одновременно показали, что некоторые клетки раковой опухоли при делении могут образовывать особые специализированные клетки. Эти специализированные клетки

Белок мидкин, выделяемый меланомой, формирует ниши для метастазов

Используя специально выведенных мышей, у которых можно проследить формирование новых лимфатических сосудов по всему организму, ученые показали, что фактор роста клеток мидкин, выделяемый меланомой,

Здоровые клетки кожи могут избавляться от раковых соседей

Открыт принципиально новый механизм, с помощью которого здоровые ткани могут избавляться от опухолеродных мутантных клеток. Оказалось, что в ответ на появление мутантных клеток, происходящих от
Комментарии

НАПИСАТЬ КОММЕНТАРИЙ

Ваше Имя:
Ваш E-Mail:
Код:
Кликните на изображение чтобы обновить код, если он неразборчив
Введите код:
Популярные новости
Существует 50% вероятность того, что мы живем в симуляцииКак мы принимаем решения и существует ли свобода воли?Время эластично: почему на вершине горы время идет быстрее, чем на пляже?Почему птицы летают клиномКрупнейшая озоновая дыра зафиксирована над Антарктидой11 живописных мест на планете, раскрашенных самой осеньюКаким будет мир с населением 10 миллиардов человек?Самые красивые города на воде