» » Удаление стареющих клеток продлевает мышам жизнь

Удаление стареющих клеток продлевает мышам жизнь


Удаление стареющих клеток продлевает мышам жизнь

Рис. 1. Мыши двух генетически модифицированных линий, у которых можно уничтожать стареющие клетки, если давать им лекарство AP20187. +AP — 22-месячные мыши, которым давали лекарство в возрасте от 12 до 18 месяцев, –AP — мыши того же возраста, которым не давали лекарства. Изображение из обсуждаемой статьи в Nature


Американские ученые получили две линии мышей, у которых можно уничтожать стареющие клетки. Благодаря такой терапии удалось отсрочить у экспериментальных животных развитие старческих болезней, оздоровить их, а также увеличить их среднюю продолжительность жизни на 17–35%.

Клеточное старение — важнейший биологический процесс, без понимания которого нет надежд на существенное увеличение продолжительности здоровой жизни. Старение всего организма определяется, в частности, тем, с какой скоростью удается избавляться от вышедших из строя клеток. Высокий процент стареющих клеток ведет разными путями к развитию старческих болезней. К примеру, факторы воспаления, которые выделяет вставшая на путь старения клетка, нужны, чтобы привлечь к ней внимание иммунной системы. Но если старых клеток становится слишком много, провоспалительные факторы нарабатываются в избытке, приводя к развитию ревматоидного артрита, атеросклероза и миопатий (см. T. Kuilman et al., 2010. The essence of senescence).

Характерные признаки клеточного старения — это постепенное прекращение деления клеток (конечные участки хромосом, теломеры; сокращаются при каждом делении), секретирование веществ, стимулирующих воспаление; перевод хроматина в более компактную форму. Эти признаки должны приобретать «подозрительные» клетки — например, клетки с серьезными повреждениями ДНК (из-за чего резко возрастает риск злокачественного перерождения). Клетки, в которых произошли изменения, опасные для всего организма, уничтожаются и, по возможности, заменяются новыми, возникшими в результате деления стволовых клеток.

Поскольку большая часть клеток тела животного постоянно обновляется, даже организм давно живущего на свете существа содержит лишь небольшую долю клеток, проявляющих признаки старения (хотя с возрастом доля таких клеток возрастает). Так, было показано, что у молодых мышей доля клеток с признаками старения составляет 8%, а у очень старых — 17% (см. Ch. Wang et al., 2009. DNA damage response and cellular senescence in tissues of aging mice).

Всё это наводит на мысль о том, что организму надо помогать избавляться от клеток, в которых начался процесс старения. Претворить эту идею в жизнь в 2011 году попробовали американские ученые из Медицинского колледжа при Клинике Майо (Рочестер, США). Им удалось замедлить появления признаков болезни у мышей с прогерией — преждевременным старением организма. Для этого ученые получили особую линию мышей, у которых можно было запустить самоуничтожение клеток организма, нарабатывающих в значительных количествах белок p16Ink4a. Этот белок, помогающий блокировать деления клеток, относится к самым распространенным маркерам клеточного старения. Идея ученых подтвердилась: усиленное уничтожение стареющих клеток помогло мышам с прогерией стариться не так быстро (см. D. J. Baker et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders).

Данные были очень интересными, но результаты лечения прогерии не обязательно должны соответствовать результатам борьбы с естественным старением. И вот спустя пять лет тот же коллектив авторов опубликовал логичное продолжение своей работы, проведя эксперименты на двух линиях мышей, стареющих естественным образом. Оказалось, что и обычное старение организма можно отложить, если помогать организму устранять клетки с признаками клеточного старения.

Механизм, позволивший уничтожать у мышей стареющие клетки, довольно сложен. Кратко говоря, у этих животных можно запустить апоптоз — запрограммированную гибель тех клеток, где активно работает ген белка p16Ink4a. Для этого ученые получили линии мышей, в клетках которых есть генетические конструкции с таким же промотором, как у гена p16Ink4a. Когда этот ген в клетке активно действует, начинают работать и гены на синтетических конструкциях, введенных в клетки животных учеными. В число этих синтетических генов входят зеленый флуоресцентный белок, благодаря которому стареющие клетки становится видно невооруженным взглядом, и ген каспазы — фермента, запускающего апоптоз. Чтобы каспаза начала процесс апоптоза, ее молекулы должны объединиться в димеры.

Ген на синтетических конструкциях кодировал такой вариант каспазы, который димеризуется (соединяется в единый комплекс) только при наличии в среде определенного вещества — лекарства под названием AP20187. В итоге в стареющих клетках в результате работы гена белка p16Ink4a запускается блокировка клеточного цикла. Активность промотора этого гена запускает и синтез белков с синтетических конструкций — зеленого белка (окрашивающего стареющие клетки) и химерной каспазы. Каспаза может уничтожить клетки, в которых она нарабатывается, если мышам вводят лекарство AP20187. Получается, что у таких генетически модифицированных животных можно, во-первых, увидеть стареющие клетки, а во-вторых, эти клетки можно уничтожать, если давать животным лекарство.

Для испытания новой технологии в разных генетических контекстах ученые получали трансгенных лабораторных мышей с использованием двух разных линий. Оказалась, что эта схема, сложная в плане технической реализации, но простая по смыслу, на удивление эффективно помогает животным бороться со старением на уровне организма (рис. 1). Если годовалым мышам в течение шести месяцев вводили лекарство AP20187, то в их белом жире обнаруживалось в восемь раз меньше стареющих клеток, чем у мышей, которым вводили простой физраствор. Кроме того, состояние жировой ткани у экспериментальных мышей было более здоровым: в возрасте от одного года до полутора они не начинали терять жировые запасы, их адипоциты (клетки, из которых в основном состоит жировая ткань) не уменьшались, а гены наработки жира в них не начинали работать слабее, как это бывает у обычных мышей (рис. 2).


Удаление стареющих клеток продлевает мышам жизнь

Рис. 2. Образцы двух типов жировой ткани у мышей 12- и 18-месячного возраста, которым давали (+AP) или не давали (–AP) лекарство AP20187. Интенсивность зеленой окраски отражает наработку одного из маркеров старения — ?-галактозидазы (см. Beta-galactosidase). Длина масштабного отрезка — 5 мм. Изображение из обсуждаемой статьи в Nature


Ученые понаблюдали за активностью p16Ink4a и других маркеров клеточного старения, а также синтетических генов и в других тканях подопытных животных. Во всех исследованных тканях мышей в возрасте от 12 до 18 месяцев росла активность маркера старения, но ее удавалось снизить, когда мышам давали лекарство. То, насколько слабела работа генов, связанных с клеточным старением, зависело от типа ткани. Значительный положительный эффект проявился для скелетной мускулатуры, тканей легких, сердца, почек, селезенки и глаз животных. Только в тканях кишечника и печени не обнаружилось снижения активности этих генов. Почему в этих органах метод ученых не дает положительного эффекта, пока непонятно, это будет интересно исследовать.

Хотя и не во всех тканях животных удалось запустить процессы уничтожения стареющих клеток, состояние подопытных мышей всё же улучшилось. У мышей обеих генетических линий средняя продолжительность жизни увеличилась на 17–35%. Для контроля ученые проверили, что у обычных, не модифицированных генетически, животных лекарство AP20187 не влияет на продолжительность жизни. К 22 месяцам генетически модифицированные мыши, которым давали лекарство, выглядели более здоровыми, чем мыши, которым вводили физраствор. Кроме того, они не утратили характерного для более молодых животных интереса к окружающему миру и так же часто проявляли исследовательское поведение.

Удаление стареющих клеток отложило у мышей формирование катаракты, а также улучшило работу почек и сердца (по сравнению с обычными мышами того же возраста). В почках при этом снизилось количество склеротических образований, а в сердце осталась неизменной масса левого желудочка, которая у стареющих мышей с возрастом уменьшается (рис. 3). В сердце, помимо этого, также не проявлялось обычного снижения активности генов, связанных с устойчивостью к стрессу. Благодаря этому мыши, у которых уничтожались старые клетки, лучше справлялись с аритмией, когда им вводили стимулирующие препараты. Наконец, удаление стареющих клеток увеличило продолжительность жизни даже тех животных, у которых развивался рак, хотя и не снизило частоту, с которой у животных появлялись опухоли.


Удаление стареющих клеток продлевает мышам жизнь

Удаление стареющих клеток продлевает мышам жизнь

Рис. 3. Состояние сердца у мышей 12- и 18-месячного возраста, которым давали (+AP) или не давали (–AP) лекарство AP20187. Интенсивность зеленой окраски отражает наработку одного из маркеров старения — ?-галактозидазы. v — желудочек, a — предсердие, ar — корень аорты. Длина масштабного отрезка — 1 мм. Изображение из обсуждаемой статьи в Nature


Важно, что разработанная учеными методика не привела при этом к появлению ярко выраженных негативных эффектов. Ведь, согласно некоторым работам, стареющие клетки бывают полезны: например, они ускоряют заживление ран, а также ограничивают развитие фиброза. Поэтому были причины опасаться, что удаление старых клеток даст нежелательные побочные эффекты. К счастью, эксперименты показали, что при включении системы удаления стареющих клеток у мышей не возникает проблем с залечиванием ран. Возможно, это связано с тем, что система удаляет не все клетки с признаками старения (хотя и большую их часть).

Разумеется, подобные технологии когда-нибудь хотелось бы применить и для омоложения людей. Но перед этим потребуется провести еще множество тестов и исследований, ведь взаимосвязи клеточного старения и состояния организма у человека могут оказаться более запутанными и сложными, чем у мышей.

Источник: Darren J. Baker, Bennett G. Childs, Matej Durik, Melinde E. Wijers, Cynthia J. Sieben, Jian Zhong, Rachel A. Saltness, Karthik B. Jeganathan, Grace Casaclang Verzosa, Abdulmohammad Pezeshki, Khashayarsha Khazaie, Jordan D. Miller & Jan M. van Deursen. Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan // 2016. Nature. Published online 03 February 2016. Doi: 10.1038/nature16932.

Юлия Кондратенко


13 сентябрь 2019 /
  • Не нравится
  • 0
  • Нравится

Похожие новости

Плохие соседи портят кровь

Сложилось твердое убеждение, что рак — злокачественное перерождение клетки — происходит вследствие возникающих в ней мутаций. Американские ученые показали, что это не всегда так. В экспериментах на

Уничтожение раковых стволовых клеток приостанавливает рост опухоли, но не убивает ее

Американские ученые впервые исследовали роль «корней» рака — раковых стволовых клеток — в развитии первичной опухоли и метастазов при раке толстой и прямой кишки. Их эксперименты показали, что

«Сигналы голода» от гипоталамуса замедляют формирование новых нейронов у мышей

Выяснилось, что активировать стволовые клетки определенного подтипа и запустить образование ими новых нейронов могут сигналы, посылаемые по длинным отросткам клеток, лежащих в гипоталамусе.

Раковые опухоли строят для себя ниши

Две группы исследователей независимо и одновременно показали, что некоторые клетки раковой опухоли при делении могут образовывать особые специализированные клетки. Эти специализированные клетки

Cтволовые клетки кожи и мышц по-разному меняют биоритмы при старении

Суточные циклы затрагивают не только общую активность организма млекопитающих, но и процессы внутри клеток, в том числе стволовых. Известно также, что с возрастом количество и работоспособность этих

Белок мидкин, выделяемый меланомой, формирует ниши для метастазов

Используя специально выведенных мышей, у которых можно проследить формирование новых лимфатических сосудов по всему организму, ученые показали, что фактор роста клеток мидкин, выделяемый меланомой,
Комментарии

НАПИСАТЬ КОММЕНТАРИЙ

Ваше Имя:
Ваш E-Mail:
Код:
Кликните на изображение чтобы обновить код, если он неразборчив
Введите код:
Популярные новости
Эффективна ли саентология?У одной из ближайших звезд обнаружена потенциально обитаемая планетаУникальная сверхновая поставила астрономов в тупикО применении знания каббалы на практикеФекальная трансплантация поможет спасти вымирающих коалSpaceX выбрала девять мест на Марсе для высадкиКак обменять WMZ на Приват24Подведены итоги года поисков Лох-Несского чудовища