» » Плохие соседи портят кровь

Плохие соседи портят кровь


Плохие соседи портят кровь

Рис. 1. Слева — мутация гена Ptpn11 в клетках крови у мыши и у человека вызывает JMML, одну из миелопролиферативных неоплазий (MPN). Cправа — экспрессия мутантного гена Ptpn11 в клетках стромы (stromal cell) кроветворных клеток вызывает MPN у мышей. Мутантные клетки стромы продуцируют факторы воспаления, в том числе белок CCL3, которые вызывают злокачественную трансформацию нормальных клеток крови, вызывая JMML-подобную MPN. Развитие MPN может быть заторможено блокировкой активности CCL3 (CCL3 blocker). Рисунок из популярного синопсиса к обсуждаемой статье в Nature


Сложилось твердое убеждение, что рак — злокачественное перерождение клетки — происходит вследствие возникающих в ней мутаций. Американские ученые показали, что это не всегда так. В экспериментах на мышах они обнаружили, что лейкемия (рак крови) может возникнуть из-за мутаций не только в кроветворных клетках, но и в их микроокружении. Полученные результаты имеют большое значение как для теоретической онкологии, так и, возможно, для клинической практики.

Хорошо известно, что мутации в стволовых кроветворных клетках, локализованных в красном костном мозге плоских костей (грудина, кости таза), могут вызывать чрезвычайно обильную продукцию белых клеток крови — лейкоцитов, — несущих эти мутации. В результате развивается рак крови — лейкоз, или лейкемия. Дальше речь пойдет об одном из видов рака крови, встречающемся у маленьких детей, — ювенильной миеломоноцитарной лейкемии (см. Juvenile myelomonocytic leukaemia, JMML). JMML относится к миелопролиферативным неоплазиям (см. Myeloproliferative neoplasm, MPN), при которых происходит накопление миелоидных клеток. В настоящее время эту лейкемию лечат удалением больных стволовых кроветворных клеток с помощью химиотерапии и последующей пересадкой таких клеток от здорового донора. Но примерно в половине случаев после такой процедуры наблюдаются рецидивы болезни.

Известно, что риск развития лейкемии, и особенно JMML, высок у детей с довольно часто встречающейся наследственной аномалией (1:8000 новорожденных) — синдромом Нунан. У 50% пациентов с синдромом Нунан имеются мутации в гене Ptpn11, активирующие кодируемую им одну из тирозиновых протеинфосфатаз (PTP) — SHP2. Эти мутации имеют доминантный характер: для проявления заболевания достаточно мутации в одном из пары генов диплоидного генома. Также известно много случаев не наследственной, а спорадической JMML. В этих случаях у более чем 90% больных в кровяных клетках найдены мутации в генах, контролирующих сигнальный путь передачи информации в клетке RAS-ERK. Из них особенно часто мутирует уже известный нам ген Ptpn11. До настоящего времени работы по связи мутаций Ptpn11 с JMML фокусировались именно на кроветворных и кровяных клетках.

Авторы обсуждаемой статьи в Nature проводили эксперименты на мышах, которым были введены генно-инженерные конструкции, обеспечивавшие избирательную экспрессию гена Ptpn11 с мутацией E76K в определенных тканях. Исследовалось влияние мутаций, активирующих продукт гена Ptpn11 в различных типах клеток.

В результате подтвердились имевшиеся ранее данные о том, что экспрессия Ptpn11E76K в кроветворных клетках вызывает у мышей JMML-подобную MPN. У мутантных мышей наблюдался комплекс симптомов, характерных для MPN: сильно увеличенная селезенка, резкое увеличение количества белых клеток крови, признаки лейкемии в костном мозге и в других тканях и органах.

Но кроме того оказалось, что и при наличии данной мутации в клетках стромы (окружения стволовых кроветворных клеток) у мышей также наблюдались проявления MPN — несмотря на отсутствие мутации в кроветворных клетках и клетках крови (рис. 2). Мутантное микроокружение резко ускоряло дифференцировку кроветворных клеток в зрелые формы и вызывало злокачественное накопление последних в крови.


Плохие соседи портят кровь

Рис. 2. MPN-специфичное увеличение размера (слева) и массы (справа) селезенки у мышей при мутации Ptpn11E76K в клетках стромы, окружающих стволовые кроветворные клетки. А — мыши без мутации, Б — мыши с мутацией. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature


Более того, оказалось, что если генетически нормальные стволовые кроветворные клетки из мутантного микроокружения пересадить нормальным мышам, у них также развивается MPN. Таким образом, мутантное микроокружение вызывает в нормальных кроветворных клетках какие-то отличные от мутаций Ptpn11E76K модификации, делающие их злокачественными. Что это за модификации и как они влияют на сигнальный путь RAS-ERK, пока неясно. Выяснение природы этих модификаций, возможно, позволит понять, почему в 5–10% случаев JMML генетическая природа болезни остается неизвестной.

Изучение механизмов действия мутантного микроокружения показало, что эти клетки секретируют повышенное количество ряда биологически активных молекул, связанных с воспалительными процессами. Эти молекулы могут служить биомаркерами повышенного риска JMML у детей. Среди них особенно интересным оказался хемокин CCL3, усиленная продукция которого обнаруживалась не только у экспериментальных мышей, но и у детей, больных JMML. Введение Ptpn11E76K-мышам антагонистов рецепторов CCL3, блокирующих его действие, позволяло «вылечить» их от неоплазии. Уменьшался вес селезенки (рис. 3), снижалось количество белых клеток в кровотоке, количество миелоидных клеток — в костном мозге, в селезенке и в кровотоке. Это наблюдение представляется чрезвычайно ценным. Возможно, применение таких ингибиторов позволит затормозить развитие JMML у пациентов, избавит их от необходимости пересадки стволовых кроветворных клеток.


Плохие соседи портят кровь

Рис. 3. Шести-семи-месячным мышам, у которых в строме кроветворных клеток экспрессировался ген Ptpn11E76K, в течение 23 дней вводили антагонисты CCL3 (Б). Показано уменьшение размеров селезенки (слева) и ее массы (справа) по сравнению с «нелеченными» мышами (А). Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature


Таким образом, проведенные исследования позволили установить важнейший факт: мутации в микроокружении кроветворных клеток костного мозга могут индуцировать лейкемию. Полученные результаты открывают широкие перспективы для дальнейших исследований. Например, при синдроме Нунан известны различные мутации в гене Ptpn11, а также мутации в ряде других генов. Нужно установить, в какой мере мутации Ptpn11 и мутации этих других генов в клетках микроокружения костного мозга могут быть связаны с клиникой JMML.

Результаты работы американских ученых могут оказать влияние на прогресс в различных областях онкологии. Становится все более ясно, что взаимодействие раковых клеток и их микроокружения сильно влияет на развитие рака (не только лейкозов) и его ответ на терапию. Известно, что воспалительные процессы могут индуцировать рак и способствовать его прогрессии. При раковых опухолях главным эффектом воспаления, связанного с опухолью, является подавление противоракового иммунного ответа. Поэтому интересно выяснить, как эффективное в случае мышиной JMML подавление действия CCL3 — противовоспалительная терапия — индуцирует или усиливает противолейкемийный иммунный ответ.

Источник: Lei Dong, Wen-Mei Yu, Hong Zheng, Mignon L. Loh, Silvia T. Bunting, Melinda Pauly, Gang Huang, Muxiang Zhou, Hal E. Broxmeyer, David T. Scadden, Cheng-Kui Qu. Leukaemogenic effects of Ptpn11 activating mutations in the stem cell microenvironment // Nature. 2016. V. 539. P. 304–308.

См. также:
Gordon Chan, Benjamin G. Neel. Cancer: Bad neighbours cause bad blood // Nature. 2016. V. 539. P. 173–175. (Популярный синопсис к обсуждаемой статье.)

Вячеслав Калинин


28 июль 2019 /
  • Не нравится
  • 0
  • Нравится

Похожие новости

Уничтожение раковых стволовых клеток приостанавливает рост опухоли, но не убивает ее

Американские ученые впервые исследовали роль «корней» рака — раковых стволовых клеток — в развитии первичной опухоли и метастазов при раке толстой и прямой кишки. Их эксперименты показали, что

По опухолевой ДНК, циркулирующей в крови, можно очень рано диагностировать рецидивы рака легких

Секвенирование ДНК клеток рака легких из различных участков удаленных опухолей выявило индивидуальный для каждого пациента набор мутаций. Мониторинг ДНК, циркулирующей в плазме крови этих пациентов,

Раковые опухоли строят для себя ниши

Две группы исследователей независимо и одновременно показали, что некоторые клетки раковой опухоли при делении могут образовывать особые специализированные клетки. Эти специализированные клетки

Cтволовые клетки кожи и мышц по-разному меняют биоритмы при старении

Суточные циклы затрагивают не только общую активность организма млекопитающих, но и процессы внутри клеток, в том числе стволовых. Известно также, что с возрастом количество и работоспособность этих

Белок мидкин, выделяемый меланомой, формирует ниши для метастазов

Используя специально выведенных мышей, у которых можно проследить формирование новых лимфатических сосудов по всему организму, ученые показали, что фактор роста клеток мидкин, выделяемый меланомой,

Здоровые клетки кожи могут избавляться от раковых соседей

Открыт принципиально новый механизм, с помощью которого здоровые ткани могут избавляться от опухолеродных мутантных клеток. Оказалось, что в ответ на появление мутантных клеток, происходящих от
Комментарии

НАПИСАТЬ КОММЕНТАРИЙ

Ваше Имя:
Ваш E-Mail:
Код:
Кликните на изображение чтобы обновить код, если он неразборчив
Введите код:
Популярные новости
Эффективна ли саентология?«Заливы Каролины»Почему одни нации богатые, а другие — бедные?Люди могут отращивать хрящи, как саламандрыСветодиодные светильники для наружного освещенияРоссийский аппарат к Луне стартует не раньше 2026 годаПочему мы стареем? Новая теория ученыхNASA получило новые снимки Большого красного пятна Юпитера