» » Найдены новые потенциальные препараты от туберкулеза

Найдены новые потенциальные препараты от туберкулеза


Найдены новые потенциальные препараты от туберкулеза

Найдены новые потенциальные препараты от туберкулеза

Рис. 1. Сравнение последовательности аминокислот в человеческой и туберкулезной ЛРСазе. Красной рамкой обведены аминокислоты активного центра. Синее заполнение указывает на полное совпадение, голубое — частичное совпадение (близкие по структуре аминокислоты), красное — несовпадение. Рисунок из обсуждаемой статьи в Bioorganic & Medicinal Chemistry


Коллаборация украинских и канадских химиков опубликовала две работы, в которых предлагаются принципиально новые потенциальные лекарства от туберкулеза, направленные на селективную деактивацию фермента лейцил-тРНК-синтетазы (ЛРСазы) туберкулезной палочки Mycobacterium tuberculosis.

Несмотря на успехи современной медицины, туберкулез остается одним из смертоносных заболеваний. Например, только в 2014 году в мире от туберкулеза умерли полтора миллиона человек, главным образом в развивающихся странах. Но и в развитых странах проблему еще рано считать решенной, особенно в связи с появлением бактерий, устойчивых к известным антибиотикам. И это значит, что «гонку вооружений» с микробами останавливать нельзя ни в коем случае.

Чтобы находить новые лекарства от бактериальных заболеваний, следует сначала найти подходящую мишень — например, какой-либо необходимый для жизни белок-фермент, который будет сильно различаться в патогенных бактериях и в человеке и который можно химически заблокировать, не дать выполнять биохимическую функцию. Тогда можно надеяться, что с большой вероятностью молекула, блокирующая бактериальный белок, не будет блокировать человеческий аналог.

В середине 2000-х годов был предложен новый класс мишеней для блокировки — аминоацил-тРНК-синтетазы (АРСазы). Иначе говоря, было обнаружено, что некоторые бактериальные (прокариотные) АРСазы зачастую довольно сильно отличаются от эукариотных, и, в частности, человеческих, аналогов.

АРСаза — фермент-синтетаза, катализирующий образование связки аминокислоты с тРНК перед встраиванием последней в синтезируемый белок. АРСазы обеспечивают правильность происходящего в дальнейшем считывания генетической информации с мРНК при синтезе белков на рибосомах. Для каждой аминокислоты существует своя аминоацил-тРНК-синтетаза.

К туберкулезу искатели антибиотиков-ингибиторов АРСазы до сих пор не подобрались во многом потому, что не были получены кристаллические трехмерные структуры этих ферментов, то есть было не совсем понятно, по каким признакам определять потенциальные лекарства. Однако первичная структура (последовательность аминокислот в белке) у некоторых туберкулезных АРСаз, в частности у лейцил-тРНК-синтетазы (ЛРСаза) была известна, также было известно, какие именно аминокислоты находятся в активном центре. Ученые из Института молекулярной биологии и генетики УАН (Киев, Украина) и Otava Ltd. (Вон, Онтарио, Канада) решили использовать имеющуюся информацию довольно оригинальным образом.

Трехмерная структура и точное строение активного центра были известны у другой бактериальной ЛРСазы, принадлежащей грамотрицательной бактерии Thermus thermophilus. Аминокислотные последовательности ЛРСаз Mycobacterium tuberculosis и T. thermophilus имеют всего лишь 37-процентное сходство, однако непосредственно в активном центре их сходство — 95%, в то время как с аминокислотными последовательностями активного центра человеческой ЛРСазы сходство минимально (рис. 1).

Таким образом, используя структуру ЛРСазы T. thermophilus как шаблон, исследователи построили модель ЛРСазы M. tuberculosis. Теперь в бой вступила хемоинформатика. Ученые взяли базу из 100 000 разнообразных маленьких молекул и протестировали их виртуально на предмет взаимодействия с активным центром модели несколькими алгоритмами, часть которых разработали они сами. Это дало возможность сократить список кандидатов в ингибиторы до 270. Эти 270 кандидатов были протестированы экспериментально на их способность блокировать ЛРСазу M. tuberculosis. Тесты обнаружили, что сильными ингибирующими свойствами (IC50 < 50 мкмоль) обладают 6 молекул, которые принадлежат к двум различным структурным классам (рис. 2).


Найдены новые потенциальные препараты от туберкулеза

Рис. 2. Представители двух обнаруженных классов молекул, ингибирующих ЛРСазу M. tuberculosis. Молекула 1: {[4-(4-Bromo-phenyl)-thiazol-2-yl]hydrazonomethyl}-2-methoxy-6-nitro-phenol. Молекула 2: 5-(2-Hydroxy-5-methylphenylamino)-6-methyl-2H-[1,2,4]triazin-3-one. Рисунок из обсуждаемой статьи в Bioorganic & Medicinal Chemistry


IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования) — показатель эффективности ингибитора, количественный индикатор, который показывает, какова должна быть концентрация ингибитора, чтобы замедлить биологический процесс в условиях максимальной скорости на 50%.


Найдены новые потенциальные препараты от туберкулеза

Найдены новые потенциальные препараты от туберкулеза

Рис. 3. Компьютерная модель активного центра ЛРСазы M. tuberculosis, связанного с молекулой 1. Водородные связи показаны зеленым точечным пунктиром. Также молекулы создают гидрофобные и другие взаимодействия (на рисунке не показаны). Рисунок из обсуждаемой статьи в Bioorganic & Medicinal Chemistry


Найдены новые потенциальные препараты от туберкулеза

Рис. 4. Компьютерная модель активного центра ЛРСазы M. tuberculosis, связанного с молекулой 2. Рисунок из обсуждаемой статьи в Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry


На рис. 3 и 4 показаны компьютерные модели молекул 1 и 2, встроенных в активный центр ЛРСазы M. tuberculosis. С помощью этих моделей можно изучить механизм ингибирования — понять, как именно структурные детали молекул взаимодействуют с аминокислотами патогенного фермента. В число таких взаимодействий входят водородные связи, гидрофобные и другие слабые (но в совокупности достаточно сильные) взаимодействия.

На основе полученных знаний о структуре молекул можно эту структуру оптимизировать так, чтобы молекулы еще крепче связывались с активным центром туберкулезной ЛРСазы. Используя эти данные, были синтезированы 26 аналогов молекулы 1 и 62 аналога молекулы 2. Среди аналогов молекулы 1 были найдены 6 высокоактивных молекул с IC50 < 20 мкмоль, из них самый низкий IC50 (6 мкмоль) — у самой молекулы 1. Среди аналогов молекулы 2 были найдены две высокоактивные молекулы (у обеих IC50 в районе 7,5 мкмоль).

Все активные молекулы были протестированы на предмет ингибирования человеческой ЛРСазы — и во всех случаях их активность к патогенному белку была как минимум в 10 раз выше. В случае наиболее активной молекулы 1 было продемонстрированно, что она способна проникать через мембрану бактерий M. tuberculosis и предотвращать их рост при IC50 = 10,01 мкмоль и IC90 = 13,53 мкмоль.

Авторы пришли к заключению, что найденные молекулы являются хорошими кандидатами на роль антитуберкулезных антибиотиков. Конечно, отсюда до лекарств путь еще очень далек, как по времени так и по деньгам.

Источники:
1) Olga I. Gudzera, Andriy G. Golub, Volodymyr G. Bdzhola, Galyna P. Volynets, Sergiy S. Lukashov, Oksana P. Kovalenko, Ivan A. Kriklivyi, Anna D. Yaremchuk, Sergiy A. Starosyla, Sergiy M. Yarmoluk, Michail A. Tukalo. Discovery of potent anti-tuberculosis agents targeting leucyl-tRNA synthetase // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2016. V. 24. P. 1023–1031.
2) Olga I. Gudzera, Andriy G. Golub, Volodymyr G. Bdzhola, Galyna P. Volynets, Oksana P. Kovalenko, Konstantin S. Boyarshin, Anna D. Yaremchuk, Mykola V. Protopopov, Sergiy M. Yarmoluk & Michail A. Tukalo, Mycobacterium tuberculosis leucyl-tRNA synthetase (LeuRS) inhibitors among the derivatives of 5-phenylamino-2H-[1,2,4]triazin-3-one [http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14756366.2016.1190712] // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 2016. V. 31. P. 201–207.

Григорий Молев


10 август 2019 /
  • Не нравится
  • 0
  • Нравится

Похожие новости

«Сухая вода» помогла измерить поляризацию ковалентных связей

Химикам из Киотского университета удалось запереть одну молекулу воды в фуллерене С60. Несмотря на отсутствие химических связей между молекулой воды и углеродами фуллерена, молекула в целом

Самосборкой получены структуры из 144 молекулярных компонентов

Группе химиков из Японии удалось побить установленный ею же рекорд самосборки молекулярных геометрических фигур. Ученые смогли так подобрать условия и компоненты, чтобы в растворе прошла реакция

Выяснилось, как именно ацетилирование регулирует активность белка p53

Понижение активности главного антионкогена клетки белка р53 может приводить к развитию злокачественных опухолей. Ученым удалось описать новый механизм регуляции активности р53: ацетилирование его

Открыт бензольный дикатион — пирамида с шестикоординационным углеродом

Исследователи из Берлинского университета синтезировали и установили структуру гексаметил-бензольного дикатиона — бензола без двух электронов, к которому вместо атомов водорода прикреплены шесть

Синтезирован рекордно сложный полисахарид из 92 структурных звеньев

Ученые из Китая синтезировали рекордно сложный полисахарид арабиногалактан, состоящий из 92 моносахаридных звеньев. Оптимизированная методика открывает возможности для синтеза еще более сложных

Почему вода испаряется?

Все знают, что если развесить выстиранное белье, то оно высохнет. И так же очевидно, что мокрый тротуар после дождя обязательно станет сухим. Испарение — это процесс, при котором жидкость постепенно
Комментарии

НАПИСАТЬ КОММЕНТАРИЙ

Ваше Имя:
Ваш E-Mail:
Код:
Кликните на изображение чтобы обновить код, если он неразборчив
Введите код:
Популярные новости
Шугаринг: плюсы и минусыПреимущества матрасов MatroluxeКамеры заднего видаКалькулятор тарифов Яндекс на таксиОсобенности продвижения сайтаТайник с серебряными шекелямиНеисправности и ремонт светодиодной лентыОчень большой телескоп