» » Пептиды из яда черной мамбы оказались эффективными анальгетиками

Пептиды из яда черной мамбы оказались эффективными анальгетиками


Пептиды из яда черной мамбы оказались эффективными анальгетиками

Когда черная мамба кусает мышь — свою излюбленную добычу, — то, по всей видимости, мышь не испытывает боли, так как яд этой змеи содержит сильный анальгетик. Фото с сайта www.flickr.com/photos/egmzcp15


Яд черной мамбы, одной из самых ядовитых змей на планете, послужил для французских ученых материалом для поиска новых эффективных анальгетиков. Как выяснилось, короткие пептиды, входящие в состав этого яда, — а их назвали мамбалгинами — работают не хуже морфинов. Они блокируют протон-чувствительные ионные каналы в центральных и периферических нейронах, те, что отвечают на болевой стимул. Пока мамбалгины испытаны на мышах, но потенциально они могут избавлять от боли и людей; при этом к ним нет привыкания, как к морфию, нет и других неприятных побочных эффектов, свойственных сильным анальгетикам.

Поиск новых лекарств — это основное поле деятельности фармакологов. В этом им помогают физиологи и биохимики, разрабатывающие препараты на базе молекулярных моделей. Именно такие профессионалы из Института молекулярной и клеточной фармакологии (Вальбонн, Франция), Университета Ниццы — Софии Антиполис (Вальбонн) вместе с лабораторией LabEx (Вальбонн) и из Национального института здравоохранения и медицинских исследований (Клермон-Ферран) взялись за изучение работы протон-чувствительных болевых рецепторов и поиск новых эффективных анальгетиков.

Протон-чувствительные ионные каналы в нервных клетках реагируют на изменение рН. Казалось бы, концентрация протонов (рН) снаружи клетки всё время должна немного меняться. Кроме того, протон не может специфично связываться с какими бы то ни было веществами. Поэтому, когда в конце 70-х начале 80-х начались исследования протон-зависимых ионных каналов (с работами О. А. Крышталя и В. И. Пидопличко), ученые задавались вопросами, как вообще такие рецепторы могут функционировать. Сейчас дело немного прояснилось, и на повестке дня уже другие проблемы: чем занимаются эти вездесущие каналы и как их использовать.

Протон-чувствительные рецепторы расположены и в сенсорных нейронах, и в ЦНС, во всех тканях, в коже и внутри организма и, по-видимому, у всех хордовых, не исключая оболочников и бесчелюстных. Уже в начале их изучения выдвигалось предположение, что они связаны с передачей болевых стимулов, и сейчас это уже не гипотеза, а установленный факт (в настоящее время известны и многие другие функции этих каналов). Это означает, что ингибиторы протон-чувствительных каналов будут работать анальгетиками, а вещества, возбуждающие их, послужат алгогенами — стимуляторами боли. Естественно, фармакологам интереснее было искать анальгетики. И такие нашлись.

Их выделили из яда черной мамбы, одной из самых ядовитых змей на планете. Это два коротких пептида, состоящие из 57 аминокислотных остатков (два мамбалгина различаются всего одной аминокислотой). Они положительно заряжены и связываются со всеми известными типами протон-чувствительных ионных каналов, которые экспрессируются в центральной нервной системе. При этом они оказывают существенное влияния и на некоторые из рецепторов протон-чувствительных каналов в периферических нервных волокнах.

Действие мамбалгинов проверили в тестах на мышах. Сначала подтвердили их связь с протон-чувствительными рецепторами и каналами. Для этого сначала мышам делали инъекции мамбалгина вместе с налоксоном — антогонистом опиоидных рецепторов. Если бы новые анальгетики взаимодействовали с опиоидными рецепторами, как, например, морфины, то обезболивающий эффект оказался бы снижен по сравнению с контролем. Но оказалось, что налоксон не влияет на действие мамбалгинов. Если же тесты проводили на мышах с выключенными протон-чувствительными рецепторами — для этого использовали инъекции малых интерферирующих РНК (siРНК), останавливающих экспрессию этих ионных каналов, — то эффект существенно снижался. В действительности было показано, что организм по-разному отвечает на приостановку экспрессии разных протон-зависимых каналов в периферической и центральной нервной системе, на этой основе ученые начали дискуссию о функциональном значении каналов разных типов.

Как выяснилось, новые вещества действовали практически так же надежно, как и морфины, но в отличие от них не показали негативных побочных эффектов — моторных дисфункций и угнетения дыхания. Также очень важно, что к этим препаратам не зафиксировано привыкания.


Пептиды из яда черной мамбы оказались эффективными анальгетиками

На гистограммах показана скорость реакции мышей на болевые стимулы (слева — одергивание хвостика, справа — лапки). Чем выше столбик, тем дольше мышь переносит болевой стимул. Синие столбики — после введения морфия, красные — мамбалгина, а белый столбик с красной обводкой — это мамбалгин с налоксоном. Видно, что введение налоксона практически не снижает обезболивающего эффекта мамбалгина. Зеленый столбик показывает реакцию мышей с выключенным протон-чувствительным каналом; снижение воздействия указывает, что целевой белок (ионный канал) выбран верно. И наконец, оранжевый столбик показывает для сравнения действие анальгетика псалмотоксина (Psalmotoxin) PcTx1, выделенного из яда паука-птицееда тринидадского шеврона (Psalmopoeus cambridgei). Этот токсин реагирует с опиоидными рецепторами, поэтому совмещение его с налоксоном (белый столбик с оранжевой обводкой) нивелирует действие псалмотоксина. Графики из обсуждаемой статьи в Nature


Это исследование, помимо очевидной практической пользы, заставляет задуматься о важных эволюционных следствиях. Общепринято, что боль возникает как защитный механизм, оберегающий животное от смертельной опасности. Животное должно, реагируя на болезненные сигналы, обучиться или получить в наследство знание о таких опасностях. Хищник, участвующий в эволюционной гонке вооружений, пытается обойти этот химический сигнал. Его яд, снабженный сильным обезболивающим веществом, заставляет жертву становиться легкомысленней. Интересно, что черная мамба — это не единственный хищник, пользующийся подобным маневром. Уже упоминался яд тринидадского шеврона (Psalmopoeus cambridgei), в состав которого входит обезболивающее вещество. Также найдено обезболивающее вещество в стрекательном яде актиний. (Анальгетик из актиний открыт и изучен российскими специалистами, см. Андреев и др, 2009, и жаль, что об этой высококачественной научной работе не сообщалось в российских новостных лентах.) Создается впечатление, что ядовитые хищники без труда изобретают собственные средства для обезболивания, беря за основу различные биохимические каскады. Если в эволюционной гонке тот или иной признак востребован, то он непременно будет реализован.

Источники:
1) Sylvie Diochot, Anne Baron Miguel Salinas, Dominique Douguet, Sabine Scarzello, Anne-Sophie Dabert-Gay, Delphine Debayle, Valerie Friend, Abdelkrim Alloui, Michel Lazdunski, Eric Lingueglia. Black mamba venom peptides target acid-sensing ion channels to abolish pain // Nature. Published online 03 October 2012. Doi:10.1038/nature11494.
2) Полезная статья Пиотровского и др., 2007, в которой подробно и доступно описан биохимический механизм работы протон-чувствительных ионных каналов. Кроме того, описаны новые синтезированные пептидные и непептидные анальгетики, связанные именно с этим типом болевых рецепторов. Их эффективность выше, чем у привычных для нас анальгина и парацетамола.
3) Я. А. Андреев, С. А. Козлов, Э. П. Козловская, Е. В. Гришин. Анальгетическое действие пептидного ингибитора TRPV1-рецептора в моделях тепловой стимуляции боли (PDF, 210 Кб) // Доклады Академии наук. 2009. Т. 424. № 5. С. 688–691. (О новых анальгетиках из яда актинии.)

Елена Наймарк


05 октябрь 2019 /
  • Не нравится
  • 0
  • Нравится

Похожие новости

Половое поведение и обучение у C. elegans регулируется пептидом, похожим на окситоцин

У млекопитающих важную роль в регуляции поведения (особенно полового и социального) играют нейропептиды окситоцин и вазопрессин. У многих других животных обнаружены родственные пептиды со сходными

Чтобы получать удовольствие от общения, необходима согласованная работа окситоцина и серотонина в прилежащем ядре

Биологи из Стэнфордского университета еще на шаг приблизились к расшифровке нейрологических механизмов, отвечающих за социальное поведение животных. Как выяснилось, для того, чтобы общение с

В патогенезе болезни Альцгеймера участвует иммунный белок

Сплошь да рядом случается, что у какого-нибудь белка с хорошо известными функциями обнаруживается совершенно не связанная с этими функциями и неожиданная активность. Недавно выяснилось, что один из
Комментарии

НАПИСАТЬ КОММЕНТАРИЙ

Ваше Имя:
Ваш E-Mail:
Код:
Кликните на изображение чтобы обновить код, если он неразборчив
Введите код:
Популярные новости
Почему одни нации богатые, а другие — бедные?Люди могут отращивать хрящи, как саламандрыПочему мы стареем? Новая теория ученыхРоссийский аппарат к Луне стартует не раньше 2026 годаОхотник за сокровищами нашел редчайший доисторический кладЧто происходит с океанами Земли?NASA получило новые снимки Большого красного пятна ЮпитераОбманщики чередуют ложь с правдой, чтобы им продолжали верить